Эндокринные клетки: Эндокринная система — Википедия

Эндокринная система — Википедия

Эндокри́нная систе́ма — система регуляции деятельности внутренних органов посредством гормонов, выделяемых эндокринными клетками непосредственно в кровь либо диффундирующих через межклеточное пространство в соседние клетки.

Не́йроэндокри́нная (эндокринная) система координирует и регулирует деятельность практически всех органов и систем организма, обеспечивает его адаптацию к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, сохраняя постоянство внутренней среды, необходимое для поддержания нормальной жизнедеятельности данного индивидуума. Имеются чёткие указания на то, что осуществление перечисленных функций нейроэндокринной системы возможно только в тесном взаимодействии с иммунной системой^[1].

Эндокринная система делится на гландулярную эндокринную систему (или гландулярный аппарат), в которой эндокринные клетки собраны вместе и формируют железу внутренней секреции, и диффузную эндокринную систему. Железа внутренней секреции производит гландулярные гормоны, к которым относятся все стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы и многие пептидные гормоны. Диффузная эндокринная система представлена рассеянными по всему организму эндокринными клетками, продуцирующими гормоны, называемые агландулярными — (за исключением кальцитриола) пептиды. Практически в любой ткани организма имеются эндокринные клетки.

Функции эндокринной системы

• Принимает участие в гуморальной (химической) регуляции функций организма и координирует деятельность всех органов и систем.
• Обеспечивает сохранение гомеостаза организма при меняющихся условиях внешней среды.
• Совместно с нервной и иммунной системами регулирует:
  • рост;
  • развитие организма;
  • его половую дифференцировку и репродуктивную функцию;
  • принимает участие в процессах образования, использования и сохранения энергии.
• В совокупности с нервной системой гормоны принимают участие в обеспечении:

Гландулярная эндокринная система

Представлена железами внутренней секреции, осуществляющими синтез, накопление и высвобождение в кровоток различных биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и других). Классические железы внутренней секреции: эпифиз, гипофиз, щитовидная, паращитовидная железы, островковый аппарат поджелудочной железы, корковое и мозговое вещество надпочечников, яички, яичники относят к гландулярной эндокринной системе. В гландулярной системе эндокринные клетки сконцентрированы в пределах одной железы. Центральная нервная система принимает участие в регуляции процесса секреции гормонов всех эндокринных желез, а гормоны по механизму обратной связи влияют на функцию ЦНС, модулируя её активность и состояние. Нервная регуляция деятельности периферических эндокринных функций организма осуществляется не только посредством тропных гормонов гипофиза (гипофизарные и гипоталамические гормоны), но и через влияние автономной (или вегетативной) нервной системы. Кроме того, в самой центральной нервной системе секретируется определённое количество биологически активных веществ (моноаминов и пептидных гормонов), многие из которых также секретируются эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта ^[1]. Железы внутренней секреции (эндокринные железы) — органы, которые вырабатывают специфические вещества и выделяют их непосредственно в кровь или лимфу. Этими веществами являются гормоны — химические регуляторы, необходимые для жизни. Эндокринные железы могут быть как самостоятельными органами, так и производными эпителиальных (пограничных) тканей.

Гипоталамо-гипофизарная система

Гипоталамус и гипофиз имеют секреторные клетки, при этом гипоталамус считается элементом важной «гипоталамо-гипофизарной системы».

В гипоталамусе секретируются собственно гипоталамические (вазопрессин или антидиуретический гормон, окситоцин, нейротензин) и биологически активные вещества, угнетающие или усиливающие секреторную функцию гипофиза (соматостатин, тиролиберин или тиреотропин-высвобождающий гормон, люлиберин или гонадолиберин или гонадотропин-высвобождающий гормон, кортиколиберин или кортикотропин-высвобождающий гормон и соматолиберин или соматотропин-высвобождающий гормон)

[1]. Одной из важнейших желез организма является гипофиз, который осуществляет контроль над работой большинства желез внутренней секреции. Гипофиз — небольшая, весом менее одного грамма, но очень важная для жизни железа. Она расположена в углублении в основании черепа, связана с гипоталамической областью головного мозга ножкой и состоит из трёх долей — передней (железистая, или аденогипофиз), средней или промежуточной (она развита меньше других) и задней (нейрогипофиз). По важности выполняемых в организме функций гипофиз можно сравнить с ролью дирижёра оркестра, который показывает, когда тот или иной инструмент должен вступать в игру. Гипоталамические гормоны (вазопрессин, окситоцин, нейротензин) по гипофизарной ножке стекают в заднюю долю гипофиза, где депонируются и откуда при необходимости выбрасываются в кровоток. Гипофизотропные гормоны гипоталамуса, высвобождаясь в портальную систему гипофиза, достигают клеток передней доли гипофиза, непосредственно влияя на их секреторную активность, угнетая или стимулируя секрецию тропных гормонов гипофиза, которые, в свою очередь, стимулируют работу периферических желёз внутренней секреции ^[1].

Передняя доля гипофиза — важнейший орган регулирования основных функций организма: именно здесь вырабатываются шесть важнейших тропных гормонов, регулирующих секреторную активность периферических эндокринных желез — тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ или гормон роста), лактотропный гормон (пролактин) и два гонадотропных гормона, регулирующих функции периферических половых желёз: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Тиреотропин ускоряет или замедляет работу щитовидной железы, АКТГ регулирует работу коркового вещества надпочечников, соматотропин (гормон роста) опосредованно (через соматомедины или инсулиноподобные факторы роста) контролирует процессы роста и развития костной системы, хрящей и мышц. Избыточная выработка гормона роста у взрослого человека ведёт к развитию акромегалии, которая проявляется увеличением толщины костей, разрастанием хрящевой ткани (носа, ушных раковин) и костей лицевого черепа. Гипофиз тесно связан с гипоталамусом, вместе с которым является связующим звеном между мозгом, периферической нервной системой и системой кровообращения. Связь между гипофизом и гипоталамусом осуществляется с помощью разных химических веществ, которые вырабатываются в так называемых нейросекреторных клетках.

Задняя доля гипофиза не вырабатывает собственных гормонов, её роль в организме заключается в накоплении и секреции двух важных гормонов, вырабатываемых нейросекреторными клетками ядер гипоталамуса: антидиуретического гормона (АДГ), участвующий в процессах регуляции водного баланса организма, повышая степень обратного всасывания жидкости в почках и окситоцина, который отвечает за сокращение гладких мышц и, в частности, матки во время родов.

Щитовидная железа

Щитови́дная железа́ (лат. glandula thyr(e)oidea) — эндокринная железа у позвоночных, хранящая йод и вырабатывающая йодсодержащие гормоны (йодтиронины), участвующие в регуляции обмена веществ и росте отдельных клеток, а также организма в целом — тироксин (тетрайодтиронин, T₄) и трийодтиронин (T₃). Щитовидная железа, вес которой колеблется от 20 до 30 г, расположена в передней части шеи и состоит из двух долей и перешейка, расположенного на уровне ΙΙ—ΙV хряща трахеи (дыхательного горла) и соединяет между собой обе доли. На задней поверхности двух долей парами расположены четыре околощитовидные железы. Снаружи щитовидная железа покрыта мышцами шеи, расположенными ниже подъязычной кости; своим фасциальным мешком железа прочно соединена с трахеей и гортанью, поэтому она перемещается вслед за движениями этих органов. Железа состоит из фолликулов — пузырьков овальной или округлой формы, которые заполнены белковым йодсодержащим веществом типа коллоида; между пузырьками располагается рыхлая соединительная ткань. Коллоид пузырьков вырабатывается эпителием и содержит гормоны, производимые щитовидной железой — тироксин (Т

4) и трийодтиронин (Т₃).

Ещё один гормон, выделяемый парафолликулярными или C-клетками щитовидной железы — кальцитонин (по химической природе полипептид), регулирует в организме содержание кальция и фосфатов, а также предотвращает образование остеокластов, которые в активированном состоянии могут привести к разрушению костной ткани, и стимулирует функциональную активность и размножение остеобластов. Тем самым участвует в регуляции деятельности этих двух видов образований, именно благодаря гормону новая костная ткань образуется быстрее. Действие этого гормона прямо противоположно паратиреоидину, который вырабатывается околощитовидной железой и повышает уровень кальция в крови, усиливает его приток из костей и кишечника. С этой точки зрения действие паратиреоидина напоминает витамин D.

Паращитовидные железы

Паращитовидная железа регулирует уровень кальция в организме в узких рамках так, чтобы нервная и двигательная системы функционировали нормально. Когда уровень кальция в крови падает ниже определённого уровня, рецепторы паращитовидной железы, чувствительные к кальцию, активируются и секретируют гормон в кровь. Паратгормон стимулирует остеокласты, чтобы те выделяли в кровь кальций из костной ткани.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа — крупный (длиной 12—30 см) секреторный о́рган двойного действия (секретирует панкреатический сок в просвет двенадцатиперстной кишки и гормоны непосредственно в кровоток), расположен в верхней части брюшной полости, между селезёнкой и двенадцатиперстной кишкой.

Инкреторный отдел поджелудочной железы представлен островками Лангерганса, расположенными в хвосте поджелудочной железы. У человека островки представлены различными типами клеток, вырабатывающими несколько полипептидных гормонов:

Надпочечники

На верхних полюсах обеих почек находятся небольшие железы пирамидальной формы — надпочечники. Они состоят из внешнего коркового слоя (80—90 % массы всей железы) и внутреннего мозгового вещества, клетки которого лежат группами и оплетены широкими венозными синусами. Гормональная активность обеих частей надпочечников разная. Кора надпочечников вырабатывает минералокортикоиды и гликокортикоиды, имеющие стероидную структуру. Минералокортикоиды (важнейший из них — альдостерон) регулируют ионный обмен в клетках и поддерживают их электролитическое равновесие; гликокортикоиды (например, кортизол) стимулируют распад белков и синтез углеводов. Мозговое вещество вырабатывает адреналин — гормон из группы катехоламина, который поддерживает тонус симпатической нервной системы. Адреналин часто называют гормоном борьбы или бегства, так как его выделение резко возрастает лишь в минуты опасности. Повышение уровня адреналина в крови влечёт за собой соответствующие физиологические изменения — учащается сердцебиение, сужаются кровеносные сосуды, напрягаются мышцы, расширяются зрачки. Ещё корковое вещество в небольших количествах вырабатывает мужские половые гормоны (андрогены). Если в организме возникают нарушения и андрогены начинают поступать в чрезвычайном количестве, у девочек усиливаются признаки противоположного пола. Кора и мозговое вещество надпочечников отличаются не только выработкой разных гормонов. Работа коры надпочечников активизируется центральной, а мозговое вещество — периферической нервной системой.

Гонады

Созревание и половая активность человека были бы невозможными без работы гонад, или половых желёз, к которым относятся мужские яички и женские яичники. У маленьких детей половые гормоны вырабатываются в небольших количествах, но по мере взросления организма в определённый момент наступает быстрое увеличение уровня половых гормонов, и тогда мужские гормоны (андрогены) и женские гормоны (эстрогены) вызывают у человека появление вторичных половых признаков.

Эпифиз

Функция эпифиза до конца не выяснена. Эпифиз выделяет вещества гормональной природы, серотонин, который в них же превращается в мелатонин, антигонадотропин, ослабляющий секрецию лютропина передней доли гипофиза. Наряду с антигонадотропином пинеалоциты образуют другой белковый гормон, повышающий уровень калия в крови. Из числа регуляторных пептидов наиболее важны аргинин-вазотоцин, тиролиберин, люлиберин.

Тимус

Иммунная система, в том числе и вилочковая железа (тимус) производит большое количество гормонов, которые можно подразделить на цитокины или лимфокины и тимические (или тимусные) гормоны — тимопоэтины, регулирующие процессы роста, созревания и дифференцировки Т-клеток и функциональную активность зрелых клеток иммунной системы. К цитокинам, секретируемым иммунокомпетентными клетками, относятся: гамма-интерферон, интерлейкины (1—7 и 9—12), фактор некроза опухолей, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор, лейкемический ингибиторный фактор, онкостатин М, фактор стволовых клеток и другие^[1]. С возрастом тимус деградирует, заменяясь соединительнотканным образованием.

Диффузная эндокринная система

В диффузной эндокринной системе эндокринные клетки не сконцентрированы, а рассеяны.

Некоторые эндокринные функции выполняют печень (секреция соматомедина, инсулиноподобных факторов роста и др.), почки (секреция эритропоэтина, медуллинов и др.), желудок (секреция гастрина), кишечник (секреция вазоактивного интестинального пептида и др.), селезёнка (секреция спленинов) и др. Эндокринные клетки содержатся во всём организме человека.

Выделено и описано более 30 гормонов, которые секретируются в кровяное русло клетками или скоплениями клеток, расположенными в тканях желудочно-кишечного тракта. Эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта синтезируют гастрин, гастринсвязывающий пептид, секретин, холецистокинин, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), вещество P, мотилин, галанин, пептиды гена глюкагона (глицентин, оксинтомодулин, глюкагоноподобный пептид 1 и 2), нейротензин, нейромедин N, пептид YY, панкреатический полипептид, нейропептид Y, хромогранины (хромогранин A и относящиеся к нему пептид GAWK и секретогранин II).

Регуляция эндокринной системы

• Эндокринный контроль можно рассматривать как цепь регуляторных эффектов, в которой результат действия гормона прямо или косвенно влияет на элемент, определяющий содержание доступного гормона.
• Взаимодействие происходит, как правило, по принципу отрицательной обратной связи: при воздействии гормона на клетки-мишени их ответ, влияя на источник секреции гормона, вызывает подавление секреции.
  • Положительная обратная связь, при которой секреция усиливается, встречается крайне редко.
• Эндокринная система также регулируется посредством нервной и иммунной систем.

Эндокринные заболевания

Эндокринные заболевания — это класс заболеваний, которые возникают в результате расстройства одной или нескольких эндокринных желёз. В основе эндокринных заболеваний лежат гиперфункция, гипофункция или дисфункция желёз внутренней секреции.

Апудомы

Апудо́мы — опухоли, исходящие из клеточных элементов, расположенных в различных органах и тканях (преимущественно островковые (инкреторные) клетки поджелудочной железы, клетки других отделов ЖКТ, С-клетки щитовидной железы), продуцирующих полипептидные гормоны. В настоящее время описаны следующие виды апудом^[2]:

Синдром Випома

ВИПо́ма (синдром Вернера-Моррисона, панкреатическая холера, синдром водной диареи-гипокалиемии-ахлоргидрии) — характеризуется наличием водной диареи и гипокалиемии в результате гиперплазии островковых клеток или опухоли, часто злокачественной, исходящей из островковых клеток поджелудочной железы (чаще тела и хвоста), которые секретируют вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). В редких случаях ВИПома может приходиться на ганглионейробластомы, которые локализуются в ретроперитонеальном пространстве, лёгких, печени, тонкой кишке и надпочечниках, встречаются в детском возрасте и, как правило, доброкачественные. Размер панкреатических ВИПом 1…6 см. В 60 % случаев злокачественных новообразований на момент диагностики имеются метастазы^[3]. Заболеваемость ВИПомой очень мала (1 случай в год на 10 млн человек) или 2 % от всех эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В половине случаев опухоль злокачественная. Прогноз чаще неблагоприятный.

Гастринома

При гиперплазии G-клеток образуется гастрино́ма — доброкачественная или злокачественная опухоль, локализующаяся в поджелудочной железе, двенадцатиперстной или тощей кишке, или даже в перипанкреатических лимфатических узлах, в воротах селезёнки или стенке желудка. Эта опухоль вырабатывает большее количество гастрина, возникает гипергастринимия, которая, через механизм стимуляции париетальных клеток, является причиной чрезмерной продукции соляной кислоты и пепсина. В нормальной ситуации G-клетки под воздействием соляной кислоты тормозят выработку гастрина, но на G-клетки гастрино́м фактор кислотности не влияет. В результате развиваются множественные пептические язвы желудка, двенадцатиперстной или тощей кишки. Секреция гастрина гастриномами особенно резко усиливается после приёма пищи.

Клиническое проявление гипергастринимии — синдром Золлингера — Эллисона (1-го типа)^[4].

Глюкагонома

Глюкагоно́ма — опухоль, чаще злокачественная, исходящая из альфа-клеток панкреатических островков. Характеризуется мигрирующим эрозивным дерматозом, ангулярным апапахейлитом, стоматитом, глосситом, гипергликемией, нормохромной анемией. Растёт медленно, метастазирует в печень. Встречается 1 случай на 20 млн в возрасте от 48 до 70 лет, чаще у женщин^[2].

Карциноид — злокачественная опухоль, обычно возникающая в желудочно-кишечном тракте, которая вырабатывает несколько веществ, обладающих гормоноподобным действием

Не́йротензино́ма

ППома

ППо́ма — опухоль поджелудочной железы, секретирующая панкреатический полипептид (ПП). Клинические проявления практически отсутствуют. Чаще диагностируется после метастазирования в печень^[2]. Лечение: оперативное, химиотерапия и симптоматическое. Прогноз зависит от срока начала лечения.

Соматостатинома

Сома́тостатино́ма — злокачественная медленно растущая опухоль, характеризуется повышением уровня соматостатина. Это редкое заболевание, встречается у лиц старше 45 лет — 1 случай на 40 млн^[2].

Различают:

Диагноз на основании клиники и повышения уровня соматостатина в крови. Лечение оперативное, химиотерапия и симптоматическое. Прогноз зависит от своевременности лечения.

См. также

Примечания

Литература

Ссылки

Как работают гормоны и почему это важно для нас.

Значение гормональной системы для человека. Эндокринная система. Гормоны. Железы внутренней секреции. Клетки-мишени. Рецепторы. Принцип работы гормональной системы. Почему гормоны важны для человека.

Организм человека не зря считают Вселенной. Он так же сложен и непостижим, как далекий неизведанный Космос. Клетки организма состоят из сложных белковых соединений, а те из атомов, атом так же делится на мельчайшие составляющие и кажется, что это непостижимая бесконечность… Ученые на протяжении веков ведут исследования процессов организма и продолжают делать открытия.

Все системы организма безупречны и слажены. И самой удивительной и загадочной является эндокринная система.

Эндокринная система. 

Важность нормальной работы Эндокринной системы для человека сложно переоценить. Постоянная выработка гормонов управляет всем организмом в целом и именно от них зависит наше здоровье. Небольшой сбой или серьезное нарушение работы гормональной системы ведёт к появлению множества заболеваний. Эти заболевания называют «неинфекционные». По статистике они приводят к смерти почти в 70% случаев.

От правильной работы гормонов зависит на сколько полноценную жизнь может вести человек.

Определения основных понятий:

Эндокринный — (от греч. endon — внутрь и krino — отделяю) – это определение физиологического процесса, при котором железы внутренней секреции, отделяют свой секрет (гормон) непосредственно в кровь.

Эндокринная или гормональная система — это систематизированное объединение желез, способных вырабатывать вещества — гормоны и выделять их непосредственно в кровоток. Эндокринная система управляет деятельностью практически всех органов и систем организма человека. Постоянно взаимодействуя с иммунной и нервной системами, она способствует нормальному протеканию процессов жизнедеятельности организма и адаптации к изменениям внешней среды. Она обеспечивают репродуктивную функцию, рост и развитие организма, образование, утилизацию отходов и сохранение энергии.

Железы внутренней секреции или эндокринные органы – это органы, основной функцией которых является образование и выделение в кровь особых активных химических веществ — гормонов. Железы не имеют выводных протоков. Они расположены в разных частях тела и тесно связаны между собой. В организме человека существует миллионы различных клеток-желез, производящих гормоны. Они снабжают ими микроскопические капилляры, проходящие рядом с клеткой.

К железам внутренней секреции относятся:

• Гипофиз‚
• Эпифиз,
• Щитовидая железа,
• Паращитовидные железы,
• Вилочковая железа (Тимус),
• Поджелудочные островки,
• Надпочечные железы,
• Эндокринные половые железы: яичники у женщин и яички у мужчин (семенники).

Гормоны (от греческого hormao — возбуждаю) — это биологически активные вещества органической природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желёз внутренней секреции, поступающие в кровь. Гормоны — химические регуляторы, обеспечивающие процессы жизнедеятельности. Они оказывают регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. 

Клетки-мишени — это клетки, взаимодействующие с гормонами при помощи специальных белков-рецепторов. Это цель (приемник), которую преследуют вещества — гормоны. 

Принцип работы гормональной (эндокринной) системы.

Железы внутренней секреции выделяют гормоны в кровь и они свободно циркулируют по кровотоку в ожидании, когда их определят клетки-мишени. Каждая клетка-мишень имеет рецептор, способный к активации только определенным типом гормонов. Для примера, это как замок к которому может подойти только один единственный ключ. После получения этого ключа в клетке запускается определенный процесс в органе или системе организма.

Весь эндокринный процесс можно сравнить с отлаженным подразделением в Армии. Где все действия скоординированы, отрегулированы и имеют обратную связь. При этом он постоянно адаптируется к изменениям условий внешней среды.

За работу всей гормональной системы в нашем организме отвечает Гипоталамус – это участок мозга весом меньше двухрублёвой монеты. По сути, он является Главнокомандующим в этой системе

Гипоталамусу подчиняются все эндокринные железы. У гипотоламуса в подчинении находится Гипофис. Именно через него отдаются все команды железам.

Гипофиз – это наиважнейшая эндокринная железа, весом около 1 грамма. Он руководит всеми железами, путем выработки гипофизарных гормонов, которые в свою очередь через кровоток поступают к железам. Гипофиз вырабатывает свои гормоны не самостоятельно, а под действием тех гормонов, которые как команды присылает ему гипоталамус.

После поступления гипофизарных гормонов каждая из желез начинают вырабатывать свой специфичный гормон. В каждом из перечисленных процессов существует обратная связь.

Эпифиз или Шишковидная железа — это механизм временной регуляции. Его еще называют «Встроенные часы» человеческого организма. Перепады концентрации этого вещества создают у человека чувство времени, а от характера этих перепадов зависит, будет ли человек «совой» или «жаворонком“. 

Каждый отдельный гормон имеет определенный информационный код, свойственный только ему. Благодаря этому году он имеет способность оказывать влияние не только на состояние тела, но и на эмоции. Например, гормон тестостерон. Преобладание гормона тестостерона приводит к следующим факторам:

Влияние на физическое тело:

• Рост мышечной массы и других физических качеств.
• Рост костей и уплотнение.
• Сжигание жира.
• Рост волос на теле.
• Формирование низкого голоса.
• Рост половых органов.
• Сексуальное влечение и потенция.
• Продуцирование мужского «запаха», привлекающего партнера.

Влияние на эмоции и характер:

• Уверенность в себе и сила духа.
• Желание доминировать.
• Формирование эгоистических принципов.
• Быстрое принятие решений и хорошая реакция.
• Твердость характера и решимость бороться, агрессивность.
• Отсутствие сентиментальности и жалости к другим.
• Хорошая координация в пространстве.
• Развитый интеллект.

Нужно отметить, что если гормон уже присоединился к клетке-мишени, то его действие необратимо. Тело и психика человека уже получило информацию благодаря коду гормона, и будет вести себя определенным образом. Сопротивление бесполезно!

Вывод:

Под влиянием тех или иных гормонов человек не отдает себе отчет и начинает импульсивно вести себя так, как это диктует гормональный фон. При этом, человек считает, что это исключительно его собственное решение.
Благодаря закодированной информации внутри каждого гормона активизируются те или иные свойства и функции физиологических и эмоциональных изменений.

Эндокринные органы, вырабатывающие гормоны. Большинство гормонов производится в железах внутренней секреции. Это:

• гипофиз,
• эпифиз,
• надпочечники,
• щитовидная железа.

Гормонопродуцирующие клетки выполняют эндокринные и другие функции.

• гипоталамус,
• тимус,
• поджелудочная железа.

Одиночные клетки. Эндокринная функция свойственна и некоторым другим органам, но у э

Эндокринная система человека Википедия

Эндокринная система — система регуляции деятельности внутренних органов посредством гормонов, выделяемых эндокринными клетками непосредственно в кровь либо диффундирующих через межклеточное пространство в соседние клетки.

Не́йроэндокри́нная (эндокринная) система координирует и регулирует деятельность практически всех органов и систем организма, обеспечивает его адаптацию к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, сохраняя постоянство внутренней среды, необходимое для поддержания нормальной жизнедеятельности данного индивидуума. Имеются чёткие указания на то, что осуществление перечисленных функций нейроэндокринной системы возможно только в тесном взаимодействии с иммунной системой^[1].

Эндокринная система делится на гландулярную эндокринную систему (или гландулярный аппарат), в которой эндокринные клетки собраны вместе и формируют железу внутренней секреции, и диффузную эндокринную систему. Железа внутренней секреции производит гландулярные гормоны, к которым относятся все стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы и многие пептидные гормоны. Диффузная эндокринная система представлена рассеянными по всему организму эндокринными клетками, продуцирующими гормоны, называемые агландулярными — (за исключением кальцитриола) пептиды. Практически в любой ткани организма имеются эндокринные клетки.

Функции эндокринной системы

1. Принимает участие в гуморальной (химической) регуляции функций организма и координирует деятельность всех органов и систем.
2. Обеспечивает сохранение гомеостаза организма при меняющихся условиях внешней среды.
3. Совместно с нервной и иммунной системами регулирует:
   • рост;
   • развитие организма;
   • его половую дифференцировку и репродуктивную функцию;
   • принимает участие в процессах образования, использования и сохранения энергии.
4. В совокупности с нервной системой гормоны принимают участие в обеспечении:

Гландулярная эндокринная система

Представлена железами внутренней секреции, осуществляющими синтез, накопление и высвобождение в кровоток различных биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и других). Классические железы внутренней секреции: эпифиз, гипофиз, щитовидная, паращитовидная железы, островковый аппарат поджелудочной железы, корковое и мозговое вещество надпочечников, яички, яичники относят к гландулярной эндокринной системе. В гландулярной системе эндокринные клетки сконцентрированы в пределах одной железы. Центральная нервная система принимает участие в регуляции процесса секреции гормонов всех эндокринных желёз, а гормоны по механизму обратной связи влияют на функцию ЦНС, модулируя её активность и состояние. Нервная регуляция деятельности периферических эндокринных функций организма осуществляется не только посредством тропных гормонов гипофиза (гипофизарные и гипоталамические гормоны), но и через влияние автономной (или вегетативной) нервной системы. Кроме того, в самой центральной нервной системе секретируется определённое количество биологически активных веществ (моноаминов и пептидных гормонов), многие из которых также секретируются эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта^[1]. Железы внутренней секреции (эндокринные железы) — органы, которые вырабатывают специфические вещества и выделяют их непосредственно в кровь или лимфу. Этими веществами являются гормоны — химические регуляторы, необходимые для жизни. Эндокринные железы могут быть как самостоятельными органами, так и производными эпителиальных (пограничных) тканей.

Гипоталамо-гипофизарная система

Гипоталамус и гипофиз имеют секреторные клетки, при этом гипоталамус считается элементом важной «гипоталамо-гипофизарной системы».

В гипоталамусе секретируются собственно гипоталамические (вазопрессин или антидиуретический гормон, окситоцин, нейротензин) и биологически активные вещества, угнетающие или усиливающие секреторную функцию гипофиза (соматостатин, тиролиберин или тиреотропин-высвобождающий гормон, люлиберин или гонадолиберин или гонадотропин-высвобождающий гормон, кортиколиберин или кортикотропин-высвобождающий гормон и соматолиберин или соматотропин-высвобождающий гормон)^[1]. Одной из важнейших желез организма является гипофиз, который осуществляет контроль над работой большинства желез внутренней секреции. Гипофиз — небольшая, весом менее одного грамма, но очень важная для жизни железа. Она расположена в углублении в основании черепа, связана с гипоталамической областью головного мозга ножкой и состоит из трёх долей — передней (железистая или аденогипофиз), средней или промежуточной (она развита меньше других) и задней (нейрогипофиз). По важности выполняемых в организме функций гипофиз можно сравнить с ролью дирижёра оркестра, который показывает, когда тот или иной инструмент должен вступать в игру. Гипоталамические гормоны (вазопрессин, окситоцин, нейротензин) по гипофизарной ножке стекают в заднюю долю гипофиза, где депонируются и откуда при необходимости выбрасываются в кровоток. Гипофизотропные гормоны гипоталамуса, высвобождаясь в портальную систему гипофиза, достигают клеток передней доли гипофиза, непосредственно влияя на их секреторную активность, угнетая или стимулируя секрецию тропных гормонов гипофиза, которые, в свою очередь, стимулируют работу периферических желёз внутренней секреции^[1].

Передняя доля гипофиза — важнейший орган регулирования основных функций организма: именно здесь вырабатываются шесть важнейших тропных гормонов, регулирующих секреторную активность периферических эндокринных желез — тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ или гормон роста), лактотропный гормон (пролактин) и два гонадотропных гормона, регулирующих функции периферических половых желёз: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Тиреотропин ускоряет или замедляет работу щитовидной железы, АКТГ регулирует работу коркового вещества надпочечников, соматотропин (гормон роста) опосредованно (через соматомедины или инсулиноподобные факторы роста) контролирует процессы роста и развития костной системы, хрящей и мышц. Избыточная выработка гормона роста у взрослого человека ведёт к развитию акромегалии, которая проявляется увеличением толщины костей, разрастанием хрящевой ткани (носа, ушных раковин) и костей лицевого черепа.Гипофиз тесно связан с гипоталамусом, вместе с которым является связующим звеном между мозгом, периферической нервной системой и системой кровообращения. Связь между гипофизом и гипоталамусом осуществляется с помощью разных химических веществ, которые вырабатываются в так называемых нейросекреторных клетках.

Задняя доля гипофиза не вырабатывает собственных гормонов, её роль в организме заключается в накоплении и секреции двух важных гормонов, вырабатываемых нейросекреторными клетками ядер гипоталамуса: антидиуретического гормона (АДГ), участвующий в процессах регуляции водного баланса организма, повышая степень обратного всасывания жидкости в почках и окситоцина, который отвечает за сокращение гладких мышц и, в частности, матки во время родов.

Щитовидная железа

Щитови́дная железа́ (лат. glandula thyr(e)oidea) — эндокринная железа у позвоночных, хранящая йод и вырабатывающая йодсодержащие гормоны (йодтиронины), участвующие в регуляции обмена веществ и росте отдельных клеток, а также организма в целом — тироксин (тетрайодтиронин, T₄) и трийодтиронин (T₃). Щитовидная железа, вес которой колеблется от 20 до 30 г, расположена в передней части шеи и состоит из двух долей и перешейка, расположенного на уровне ΙΙ—ΙV хряща трахеи (дыхательного горла) и соединяет между собой обе доли. На задней поверхности двух долей парами расположены четыре околощитовидные железы. Снаружи щитовидная железа покрыта мышцами шеи, расположенными ниже подъязычной кости; своим фасциальным мешком железа прочно соединена с трахеей и гортанью, поэтому она перемещается вслед за движениями этих органов. Железа состоит из фолликулов — пузырьков овальной или округлой формы, которые заполнены белковым йодсодержащим веществом типа коллоида; между пузырьками располагается рыхлая соединительная ткань. Коллоид пузырьков вырабатывается эпителием и содержит гормоны, производимые щитовидной железой — тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃).

Ещё один гормон, выделяемый парафолликулярными или C-клетками щитовидной железы — кальцитонин (по химической природе полипептид), регулирует в организме содержание кальция и фосфатов, а также предотвращает образование остеокластов, которые в активированном состоянии могут привести к разрушению костной ткани, и стимулирует функциональную активность и размножение остеобластов. Тем самым участвует в регуляции деятельности этих двух видов образований, именно благодаря гормону новая костная ткань образуется быстрее. Действие этого гормона прямо противоположно паратиреоидину, который вырабатывается околощитовидной железой и повышает уровень кальция в крови, усиливает его приток из костей и кишечника. С этой точки зрения действие паратиреоидина напоминает витамин D.

Паращитовидные железы

Паращитовидная железа регулирует уровень кальция в организме в узких рамках так, чтобы нервная и двигательная системы функционировали нормально. Когда уровень кальция в крови падает ниже определённого уровня, рецепторы паращитовидной железы, чувствительные к кальцию, активируются и секретируют гормон в кровь. Паратгормон стимулирует остеокласты, чтобы те выделяли в кровь кальций из костной ткани.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа — крупный (длиной 12—30 см) секреторный о́рган двойного действия (секретирует панкреатический сок в просвет двенадцатиперстной кишки и гормоны непосредственно в кровоток), расположен в верхней части брюшной полости, между селезёнкой и двенадцатиперстной кишкой.

Инкреторный отдел поджелудочной железы представлен островками Лангерганса, расположенными в хвосте поджелудочной железы. У человека островки представлены различными типами клеток, вырабатывающими несколько полипептидных гормонов:

Надпочечники

На верхних полюсах обеих почек находятся небольшие железы пирамидальной формы — надпочечники. Они состоят из внешнего коркового слоя (80—90 % массы всей железы) и внутреннего мозгового вещества, клетки которого лежат группами и оплетены широкими венозными синусами. Гормональная активность обеих частей надпочечников разная. Кора надпочечников вырабатывает минералокортикоиды и гликокортикоиды, имеющие стероидную структуру. Минералокортикоиды (важнейший из них — альдостерон) регулируют ионный обмен в клетках и поддерживают их электролитическое равновесие; гликокортикоиды (например, кортизол) стимулируют распад белков и синтез углеводов. Мозговое вещество вырабатывает адреналин — гормон из группы катехоламина, который поддерживает тонус симпатической нервной системы. Адреналин часто называют гормоном борьбы или бегства, так как его выделение резко возрастает лишь в минуты опасности. Повышение уровня адреналина в крови влечёт за собой соответствующие физиологические изменения — учащается сердцебиение, сужаются кровеносные сосуды, напрягаются мышцы, расширяются зрачки. Ещё корковое вещество в небольших количествах вырабатывает мужские половые гормоны (андрогены). Если в организме возникают нарушения и андрогены начинают поступать в чрезвычайном количестве, у девочек усиливаются признаки противоположного пола. Кора и мозговое вещество надпочечников отличаются не только выработкой разных гормонов. Работа коры надпочечников активизируется центральной, а мозговое вещество — периферической нервной системой.

Гонады

Созревание и половая активность человека были бы невозможными без работы гонад, или половых желёз, к которым относятся мужские яички и женские яичники. У маленьких детей половые гормоны вырабатываются в небольших количествах, но по мере взросления организма в определённый момент наступает быстрое увеличение уровня половых гормонов, и тогда мужские гормоны (андрогены) и женские гормоны (эстрогены) вызывают у человека появление вторичных половых признаков.

Эпифиз

Функция эпифиза до конца не выяснена. Эпифиз выделяет вещества гормональной природы, серотонин, который в них же превращается в мелатонин, антигонадотропин, ослабляющий секрецию лютропина передней доли гипофиза. Наряду с антигонадотропином пинеалоциты образуют другой белковый гормон, повышающий уровень калия в крови. Из числа регуляторных пептидов наиболее важны аргинин-вазотоцин, тиролиберин, люлиберин.

Тимус

Иммунная система, в том числе и вилочковая железа (тимус) производит большое количество гормонов, которые можно подразделить на цитокины или лимфокины и тимические (или тимусные) гормоны — тимопоэтины, регулирующие процессы роста, созревания и дифференцировки Т-клеток и функциональную активность зрелых клеток иммунной системы. К цитокинам, секретируемым иммунокомпетентными клетками, относятся: гамма-интерферон, интерлейкины (1—7 и 9—12), фактор некроза опухолей, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор, лейкемический ингибиторный фактор, онкостатин М, фактор стволовых клеток и другие^[1]. С возрастом тимус деградирует, заменяясь соединительнотканным образованием.

Диффузная эндокринная система

В диффузной эндокринной системе эндокринные клетки не сконцентрированы, а рассеяны.

Некоторые эндокринные функции выполняют печень (секреция соматомедина, инсулиноподобных факторов роста и др.), почки (секреция эритропоэтина, медуллинов и др.), желудок (секреция гастрина), кишечник (секреция вазоактивного интестинального пептида и др.), селезёнка (секреция спленинов) и др. Эндокринные клетки содержатся во всём организме человека.

Выделено и описано более 30 гормонов, которые секретируются в кровяное русло клетками или скоплениями клеток, расположенными в тканях желудочно-кишечного тракта. Эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта синтезируют гастрин, гастринсвязывающий пептид, секретин, холецистокинин, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), вещество P, мотилин, галанин, пептиды гена глюкагона (глицентин, оксинтомодулин, глюкагоноподобный пептид 1 и 2), нейротензин, нейромедин N, пептид YY, панкреатический полипептид, нейропептид Y, хромогранины (хромогранин A и относящиеся к нему пептид GAWK и секретогранин II).

Регуляция эндокринной системы

• Эндокринный контроль можно рассматривать как цепь регуляторных эффектов, в которой результат действия гормона прямо или косвенно влияет на элемент, определяющий содержание доступного гормона.
• Взаимодействие происходит, как правило, по принципу отрицательной обратной связи: при воздействии гормона на клетки-мишени их ответ, влияя на источник секреции гормона, вызывает подавление секреции.
  • Положительная обратная связь, при которой секреция усиливается, встречается крайне редко.
• Эндокринная система также регулируется посредством нервной и иммунной систем.

Эндокринные заболевания

Эндокринные заболевания — это класс заболеваний, которые возникают в результате расстройства одной или нескольких эндокринных желёз. В основе эндокринных заболеваний лежат гиперфункция, гипофункция или дисфункция желёз внутренней секреции.

Апудомы

Апудо́мы — опухоли, исходящие из клеточных элементов, расположенных в различных органах и тканях (преимущественно островковые (инкреторные) клетки поджелудочной железы, клетки других отделов ЖКТ, С-клетки щитовидной железы), продуцирующих полипептидные гормоны. В настоящее время описаны следующие виды апудом^[2]:

Синдром Випома

ВИПо́ма (синдром Вернера-Моррисона, панкреатическая холера, синдром водной диареи-гипокалиемии-ахлоргидрии) — характеризуется наличием водной диареи и гипокалиемии в результате гиперплазии островковых клеток или опухоли, часто злокачественной, исходящей из островковых клеток поджелудочной железы (чаще тела и хвоста), которые секретируют вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). В редких случаях ВИПома может приходиться на ганглионейробластомы, которые локализуются в ретроперитонеальном пространстве, лёгких, печени, тонкой кишке и надпочечниках, встречаются в детском возрасте и, как правило, доброкачественные. Размер панкреатических ВИПом 1…6 см. В 60 % случаев злокачественных новообразований на момент диагностики имеются метастазы^[3]. Заболеваемость ВИПомой очень мала (1 случай в год на 10 млн человек) или 2 % от всех эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В половине случаев опухоль злокачественная. Прогноз чаще неблагоприятный.

Гастринома

При гиперплазии G-клеток образуется гастрино́ма — доброкачественная или злокачественная опухоль, локализующаяся в поджелудочной железе, двенадцатиперстной или тощей кишке, или даже в перипанкреатических лимфатических узлах, в воротах селезёнки или стенке желудка. Эта опухоль вырабатывает большее количество гастрина, возникает гипергастринимия, которая, через механизм стимуляции париетальных клеток, является причиной чрезмерной продукции соляной кислоты и пепсина. В нормальной ситуации G-клетки под воздействием соляной кислоты тормозят выработку гастрина, но на G-клетки гастрино́м фактор кислотности не влияет. В результате развиваются множественные пептические язвы желудка, двенадцатиперстной или тощей кишки. Секреция гастрина гастриномами особенно резко усиливается после приёма пищи.

Клиническое проявление гипергастринимии — синдром Золлингера — Эллисона (1-го типа)^[4].

Глюкагонома

Глюкагоно́ма — опухоль, чаще злокачественная, исходящая из альфа-клеток панкреатических островков. Характеризуется мигрирующим эрозивным дерматозом, ангулярным апапахейлитом, стоматитом, глосситом, гипергликемией, нормохромной анемией. Растёт медленно, метастазирует в печень. Встречается 1 случай на 20 млн в возрасте от 48 до 70 лет, чаще у женщин^[2].

Карциноид — злокачественная опухоль, обычно возникающая в желудочно-кишечном тракте, которая вырабатывает несколько веществ, обладающих гормоноподобным действием

Не́йротензино́ма

ППома

ППо́ма — опухоль поджелудочной железы, секретирующая панкреатический полипептид (ПП). Клинические проявления практически отсутствуют. Чаще диагностируется после метастазирования в печень^[2]. Лечение: оперативное, химиотерапия и симптоматическое. Прогноз зависит от срока начала лечения.

Соматостатинома

Сома́тостатино́ма — злокачественная медленно растущая опухоль, характеризуется повышением уровня соматостатина. Это редкое заболевание, встречается у лиц старше 45 лет — 1 случай на 40 млн^[2].

Различают:

Диагноз на основании клиники и повышения уровня соматостатина в крови. Лечение оперативное, химиотерапия и симптоматическое. Прогноз зависит от своевременности лечения.

См. также

Примечания

Литература

Ссылки

Нозологии	Эпифиз Гипоталамус Гипофиз Щитовидная железа Надпочечники Половые железы Паращитовидные железы Поджелудочная железа Диффузная нейроэндокринная система
Гормоны и медиаторы	Белковые гормоны: Пептидные гормоны: АКТГ, СТГ, Меланоцитостимулирующий гормон, Пролактин, Паратгормон, Кальцитонин, Инсулин, Глюкагон; Гормоны желудочно-кишечного тракта Гастрин, Холецистокинин (Панкреозимин), Секретин, ВИП, Панкреатический полипептид, Соматостатин; Гормоны APUD-системы Ангиотензиноген, Ангиотензин, Предсердный натрийуретический пептид, Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, Эритропоэтин, Тромбопоэтин, Грелин (гормон голода), Лептин (гормон насыщения), Хорионический гонадотропин человека, Плацентарный лактоген, Нейропептид Y, Релаксин, Гликопротеиды ТТГ, ФСГ, ЛГ, тиреоглобулин. Стероидные гормоны: Гормоны коры надпочечников Кортизол, Кортизон, Гидрокортизон, Кортикостерон, Альдостерон, Дегидроэпиандростерон, Прегнан, Преднизолон. Половые гормоны Андростерон, Андростендиол, Тестостерон, Дигидротестостерон, Метилтестостерон, Эстрон, Эстрадиол, Эстриол, Этинилэстрадиол. Гормон жёлтого тела Прогестерон. Производные аминокислот: Производные тирозина Тиреоидные гормоны (Т3, Т4), Адреналин, Норадреналин, Допамин. Триптамины Мелатонин, Серотонин.

Эндокринная система

          

 

Эндокринная система осуществляет регуляцию функций внутренних органов. Осуществляется эта регуляция гормонами, выделяемыми эндокринными клетками напрямую в кровь или проводятся в соседние клетки сквозь клеточную мембрану. Эндокринология изучает все эти процессы.

Эндокринная система различается на гландулярную и диффузную. Гландулярная – это, когда железы внутренней секреции «разбросаны» по всему организму. Диффузная – это уже эндокринные клетки, которые также «разбросаны» по всему организму. Эндокринные клетки «делятся» с организмом гормонами — агландулярными пептидами.

Безусловно, функции эндокринной системы жизненно важны человеку. Она участвует в химической регуляции органов, систем и организма в целом.

Она участвует (наряду с иммунной и нервной системой) в росте и развитие организма, в половом дифференцировании, контролирует репродуктивную функцию и сохранение энергии.

Гормоны, вырабатываемые эндокриннойсистемой, наряду с нервной системой играют важную роль в психоэмоциональном состоянии человека.

Что же представляют собой эти гормоны? Гормоны – курьеры, попадая в кровь, доставляют химические вещества к клеткам по всему организму. Как уже говорилось, гормоны вырабатываются в железах внутренней секреции и представляют собой протеины, стероиды или протеиновые производные.

Как стало известно гормоны производятся и органами – сердцем, печенью, головным мозгом.

На сегодняшний день нам знакомо больше 60-ти гормов, большинство из которых не могут храниться в организме запасом, исключение – тиреоглобулин, производимый щитовидной железой, который может храниться 2 дня, а также витамин Д, который в запасе сохраняется в печени.

Чтоб организм нормально функционировал, гормоны должны постоянно производиться.  Сколько гормонов произведут железы внутренней секреции напрямую зависит от состояния физического, психического, от возраста, а также времени суток.

Некоторые виды гормонов поступают в кровь импульсно – порциями. Гормоны, синтезируясь в одном месте и попадая в кровь, транспортируются к клеткам по всему организму. Некоторым гормонам характерно «перемещение» к «своим» целевым клеткам путем присоединения к транспортным белкам, белкам-переносчикам.

Из организма гормоны выводятся в своем первоначальном виде с мочой и желчью. Основное же количество гормонов перерабатывается в печени и покидает организм с желчью.

Гипоталамус – центр регуляции производства гормонов железами внутренней секреции и их выброса в кровь. Расположен он в головном мозге, именно в нем образуются гормоны под названием либерины – стимуляторы другого центрального эндокринного органа – гипофиза. Либерины «приходят» к гипофизу от гипоталамуса и стимулируют выработку гипофизом собственных гормонов – тропинов. Тропины же в свою очередь стимулируют выработку эндокринными железами гормонов, являющихся основным звеном, действующим во всей цепи.

При этом гормоны, выработанные эндокринными железами, способствуют нормальной работе гипоталамо-гипофизарной системы. Когда концентрация в крови гормонов повышается, либерины гипоталамусом «выпускаются в сокращенных тиражах», что приводит к сокращению выработки тропинов гипофизом, а это становится следствием снижения выработки гормона. Таким образом, гормон сам регулирует собственную выработку.

Описанная выше схема не включает описание всей сложной системы регуляции гормональной работы в организме, так как есть широкий ряд значительных факторов. Когда необходимо работа и количество гормонов регулируется очень быстро.

                              

Проявление в функции гормонов нарушений возможно в следующих случаях:

• Недостаток гормона. При сокращении выработки гормонов эндокринной железой может как следствие наступить инфаркт, активизируются инфекции, аутоимунные процессы, наследственные заболевания, могут появиться опухоли.
• Избыточное производство гормона с последующим выбросом его в кровь наблюдается в случае избыточного синтеза их железами внутренней секреции, а также когда гормон начинают производиться тканями (может быть при злокачественном перерождении), также может наблюдаться усиленное выделение гормонов из предшественника тканями. Ятрогенной причиной увеличения гормона в крови считают случай, когда в организм в избытке вводят гормон в виде лекарства.
• Синтез эндокринными железами аномальных гормонов, что объясняется наличием генетических аномалий.
• Резистентность (невосприимчивость) к гормонам, что проявляется в неадекватной реакции тканей организма на нормальное или повышенное содержание гормонов. Причины: наследственность, деффекты рецепторов тканей, выработка организмом антител к гормонам.

Эндокринные железы:

1. Гипофиз – это особенная железа, так как она не просто вырабатывает гормоны, но и воздействует на их производство другими железами в одном организме. Располагается гипофиз у основания головного мозга и соединяется с гипоталамусом группой нервных волокон. Вместе (гипофиз и гипоталамус) осуществляют контроль процессов метаболизма по всему организму, тем самым обеспечивая все органы необходимыми веществами для полноценной деятельности.

2. Щитовидная железа находится на уровне гортани.

3. Паращитовидные железы, которые расположены рядом с щитовидной железой.

4. Поджелудочная железа – самая большая среди всех. Она – это две железы в одной. Инсулин – гормон вырабатываемый поджелудочной железой, заболевания из-за нарушения работы поджелудочной могут быть серьезными, одно из которых — сахарный диабет. Характерные поджелудочной железе заболевания – острый панкреатит, хронический панкреатит, опухоль, липоматоз.  Если возникают проблемы с поджелудочной железой, лечение должно быть начато вовремя, во избежание развития необратимых процессов или перехода болезни в хроническую форму. В любом случае при проблемах с поджелудочной железой лечение дополняется строгой диетой.

Нарушения в любой зоне эндокринной системы может привести ко многим нарушениям процессов в организме. Эндокринология – раздел медицины, занимающийся изучением эндокринной системы. Наблюдаться за состоянием ЭС, проводить профилактику, диагностировать заболевания и лечить их можно под наблюдением врача-эндокринолога. Хороший эндокринолог поможет диагностировать само расстройство и  причину расстройств в функционировании ЭС и подберет нужное лечение.

Эндокринология в Иркутске и консультация у хорошего эндокринолога доступны в клинике «Для всей семьи». Квалифицированные специалисты нашей клиники смогут провести подробную консультацию, обследование и лечение.

 

 

Прейскурант цен на услуги врача эндокринолога

 

 

Вы можете в любое удобное для Вас время записаться на прием и получить подробную консультацию специалиста:

1) по тел.: +7 (3952) 390 — 292; 404 — 200 (Железнодорожная 2-я,74)

2) по тел.: +7 (3952) 205-749; 723 — 749 (Карла-Либкнехта, 152)

 

Какие бывают типы эндокринных клеток?

Эндокринные клетки — это специально разработанные клетки, которые выделяют гормоны в кровоток. Обнаруженные как в первичной, так и в вторичной системах эндокринной системы, эти клетки позволяют различным частям тела взаимодействовать друг с другом. Используя гормоны, эндокринная система нацелена на определенные органы и клетки этих органов и дает им инструкции. Среди прочего, различные гормоны эндокринной системы контролируют рост, метаболизм и производство репродуктивных клеток.Некоторые типы эндокринных клеток включают пинеалоциты, эпителиальные клетки щитовидной железы, главные клетки паращитовидной железы и клетки надпочечников.

Схема женской репродуктивной системы, включая яичники, в которых есть эндокринные клетки.

Большинство эндокринных клеток находится в железах, составляющих эндокринную систему.Основными железами эндокринной системы являются шишковидная железа, гипоталамус и гипофиз головного мозга; щитовидная железа, паращитовидные железы и тимус в груди; надпочечники и поджелудочная железа в брюшной полости; и яичники и яички. Специализированные клетки в каждой из этих структур отвечают за секрецию определенных гормонов.

Большинство эндокринных клеток находится в железах, составляющих эндокринную систему.

В шишковидной железе особые клетки, называемые пинеалоцитами, создают и выделяют гормон мелатонин. Этот гормон отвечает за поддержание цикла сна, который у людей соответствует естественному циклу дня и ночи. Эндокринные клетки в гипоталамусе регулируют гомеостаз и посылают инструкции в железу, расположенную непосредственно под гипофизом.Гипофиз, известный как главная железа, состоит в основном из эндокринных клеток. Он высвобождает множество различных гормонов, которые регулируют рост, половую зрелость и дают инструкции другим железам эндокринной системы.

Эндокринные клетки щитовидной железы, называемые эпителиальными клетками щитовидной железы, вырабатывают гормоны, регулирующие обмен веществ.Под щитовидной железой главные клетки паращитовидной железы в паращитовидных железах контролируют концентрацию кальция в организме. Эта система является саморегулирующейся, а это означает, что текущий уровень кальция в организме определяет, выделяет ли паращитовидная железа свой гормон.

Важный компонент иммунной системы, гормоны, выделяемые в тимусе, отвечают за развитие различных типов Т-лимфоцитов или Т-клеток.Хотя эти иммунные клетки не являются частью эндокринной системы, они на время находятся в тимусе, где они купаются в различных гормонах. Эти гормоны, секретируемые разными клетками тимуса, инструктируют Т-клетки относительно их будущей функции.

Клетки надпочечников, расположенные над почками, выделяют различные типы стероидов.Эти гормоны отвечают за реакцию «бей или беги». Существует четыре типа эндокринных клеток, расположенных в кластерах в поджелудочной железе. Каждый из этих типов клеток выделяет свой гормон, который контролирует уровень глюкозы и инсулина в крови.

Есть также эндокринные клетки, расположенные в мужской и женской репродуктивной системах.Эти клетки регулируют производство спермы у мужчин и яйцеклеток у женщин. Эти железы также вырабатывают гормоны, которые отвечают за формирование вторичных половых признаков в начале полового созревания.

Эндокринные клетки поджелудочной железы выделяют гормоны, которые контролируют уровень инсулина в крови.

эндокринных клеток Википедия

Гормональные железы организма

Эндокринная система — это система химического обмена, содержащая петли обратной связи гормонов, выделяемых внутренними железами организма непосредственно в систему кровообращения, регулируя удаленные органы-мишени. У позвоночных гипоталамус является центром нервного контроля всех эндокринных систем. У человека основными эндокринными железами являются щитовидная железа и надпочечники.Изучение эндокринной системы и ее нарушений известно как эндокринология. Эндокринология — это раздел внутренней медицины. ^[1]

Железы, которые сигнализируют друг другу в последовательности, часто называют осью, такой как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. В дополнение к специализированным эндокринным органам, упомянутым выше, многие другие органы, которые являются частью других систем организма, выполняют вторичные эндокринные функции, включая кости, почки, печень, сердце и гонады. Например, почки секретируют эндокринный гормон эритропоэтин.Гормоны могут быть аминокислотными комплексами, стероидами, эйкозаноидами, лейкотриенами или простагландинами. ^[1]

Эндокринную систему можно противопоставить как экзокринным железам, которые выделяют гормоны за пределы тела, так и паракринной передаче сигналов между клетками на относительно коротком расстоянии. Эндокринные железы не имеют протоков, являются сосудистыми и обычно имеют внутриклеточные вакуоли или гранулы, в которых хранятся их гормоны. Напротив, экзокринные железы, такие как слюнные железы, потовые железы и железы желудочно-кишечного тракта, имеют гораздо меньше сосудов и имеют протоки или полые просветы.

Слово эндокрин происходит через новую латынь от греческих слов ἔνδον, endon , «внутри, внутри», и «ekrīnō» от εκκρινω, «секретировать».

Конструкция []

Основные эндокринные системы []

Эндокринная система человека состоит из нескольких систем, которые работают через петли обратной связи. Несколько важных систем обратной связи опосредуются через гипоталамус и гипофиз. ^[2]

Сальники []

Эндокринные железы — это железы эндокринной системы, которые выделяют свои продукты, гормоны, непосредственно в интерстициальные пространства, а затем всасываются в кровь, а не через проток.Основные железы эндокринной системы включают шишковидную железу, гипофиз, поджелудочную железу, яичники, яички, щитовидную железу, паращитовидную железу, гипоталамус и надпочечники. Гипоталамус и гипофиз — нейроэндокринные органы.

Гипоталамус и передняя доля гипофиза — две из трех эндокринных желез, которые играют важную роль в передаче сигналов клетками. Оба они являются частью оси HPA, которая, как известно, играет роль в передаче сигналов клеток в нервной системе.

Гипоталамус: гипоталамус является ключевым регулятором вегетативной нервной системы.Эндокринная система имеет три набора эндокринных выходов ^[3] , которые включают магноцеллюлярную систему, парвоцеллюлярную систему и вегетативное вмешательство. Магноцеллюлярный участвует в экспрессии окситоцина или вазопрессина. Парвоцеллюлярный участвует в контроле секреции гормонов передней долей гипофиза.

Передний гипофиз: Основная роль переднего гипофиза — вырабатывать и секретировать тропические гормоны. ^[4] Некоторые примеры тропических гормонов, секретируемых передней долей гипофиза, включают ТТГ, АКТГ, GH, LH и FSH.

Ячейки []

Есть много типов клеток, которые составляют эндокринную систему, и эти клетки обычно составляют более крупные ткани и органы, которые функционируют внутри и вне эндокринной системы.

• Задний гипофиз
  • Задний гипофиз — это отдел гипофиза. Этот орган выделяет гормоны, такие как антидиуретический гормон (АДГ) и окситоцин. ADH помогает организму удерживать воду; это важно для поддержания гомеостатического баланса между растворами крови и водой.Окситоцин вызывает сокращение матки, стимулирует лактацию и способствует эякуляции. ^{[5] [6]}

• Поджелудочная железа
  • Альфа-ячейки
    • Альфа-клетки поджелудочной железы выделяют гормоны для поддержания гомеостатического уровня сахара в крови. Инсулин вырабатывается и выводится, чтобы снизить уровень сахара в крови до нормального уровня. Глюкагон, другой гормон, вырабатываемый альфа-клетками, секретируется в ответ на низкий уровень сахара в крови; глюкагон стимулирует запасы гликогена в печени, чтобы высвободить сахар в кровоток, чтобы поднять уровень сахара в крови до нормального уровня. ^[7]
  • Бета-ячейки
  • Дельта-ячейки
  • F Cells

Этот раздел требует расширения . Вы можете помочь, добавив к нему. (январь 2019 г.)

Разработка []

Функция []

Гормоны []

Гормон — это любой из класса сигнальных молекул, продуцируемых железами многоклеточных организмов, которые транспортируются системой кровообращения к удаленным органам для регулирования физиологии и поведения.Гормоны имеют разнообразную химическую структуру, в основном 3 класса: эйкозаноиды, стероиды и производные аминокислот / белков (амины, пептиды и белки). Железы, которые выделяют гормоны, составляют эндокринную систему. Термин «гормон» иногда расширяется и включает химические вещества, вырабатываемые клетками, которые влияют на одну и ту же клетку (аутокринная или внутрикринная передача сигналов) или соседние клетки (паракринная передача сигналов).

Гормоны используются для связи между органами и тканями для физиологической регуляции и поведенческой активности, такой как пищеварение, метаболизм, дыхание, функция тканей, сенсорное восприятие, сон, выделение, лактация, стресс, рост и развитие, движение, размножение и настроение . ^{[8] [9]}

Гормоны воздействуют на отдаленные клетки, связываясь со специфическими рецепторными белками в клетке-мишени, что приводит к изменению функции клетки. Это может привести к ответам, специфичным для определенного типа клеток, которые включают быстрые изменения активности существующих белков или более медленные изменения экспрессии генов-мишеней. Гормоны на основе аминокислот (амины и пептидные или белковые гормоны) водорастворимы и действуют на поверхность клеток-мишеней через пути передачи сигнала; стероидные гормоны, будучи жирорастворимыми, проходят через плазматические мембраны клеток-мишеней, чтобы действовать внутри их ядер.

Сигнализация клетки []

Типичным способом клеточной передачи сигналов в эндокринной системе является эндокринная передача сигналов, то есть использование системы кровообращения для достижения удаленных органов-мишеней. Однако есть и другие режимы, то есть паракринная, аутокринная и нейроэндокринная передача сигналов. С другой стороны, чисто нейрокринная передача сигналов между нейронами полностью принадлежит нервной системе.

Автокрин []

Аутокринная передача сигналов — это форма передачи сигналов, при которой клетка выделяет гормон или химический посредник (называемый аутокринным агентом), который связывается с аутокринными рецепторами той же клетки, что приводит к изменениям в клетках.

Паракрин []

Некоторые эндокринологи и клиницисты относят паракринную систему к эндокринной системе, но единого мнения нет. Паракрины действуют медленнее, поражая клетки той же ткани или органа. Примером этого является соматостатин, который выделяется некоторыми клетками поджелудочной железы и нацелен на другие клетки поджелудочной железы. ^[1]

Juxtacrine []

Передача сигналов джакстакрином — это тип межклеточной коммуникации, которая передается через олигосахаридные, липидные или белковые компоненты клеточной мембраны и может влиять либо на излучающую клетку, либо на соседние клетки. ^[10]

Он возникает между соседними клетками, которые обладают широкими участками тесно противоположных плазматических мембран, связанных трансмембранными каналами, известными как коннексоны. Зазор между ячейками обычно может составлять всего от 2 до 4 нм. ^[11]

Клиническое значение []

Болезнь []

Год жизни с поправкой на инвалидность при эндокринных заболеваниях на 100 000 жителей в 2002 г. ^[12]

нет данных

менее 80

80–160

160–240

240–320

320–400

400 –480

480–560

560–640

640–720

720–800

800–1000

более 1000

Болезни эндокринной системы являются обычными, ^[13] включая такие состояния, как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и ожирение.Эндокринное заболевание характеризуется неправильной регуляцией высвобождения гормонов (продуктивная аденома гипофиза), несоответствующим ответом на передачу сигналов (гипотиреоз), отсутствием железы (сахарный диабет 1 типа, сниженным эритропоэзом при хронической почечной недостаточности) или структурным увеличением критического участка, например щитовидная железа (токсический многоузловой зоб). Гипофункция желез внутренней секреции может возникать в результате потери резерва, гипосекреции, агенеза, атрофии или активного разрушения. Гиперфункция может возникать в результате гиперсекреции, потери подавления, гиперпластических или неопластических изменений или гиперстимуляции.

Эндокринопатии подразделяются на первичные, вторичные и третичные. Первичное эндокринное заболевание подавляет действие нижележащих желез. Вторичное эндокринное заболевание свидетельствует о проблеме с гипофизом. Третичное эндокринное заболевание связано с нарушением функции гипоталамуса и его рилизинг-гормонов. ^[14]

Так как щитовидная железа и гормоны участвуют в передаче сигналов отдаленным тканям о пролиферации, например, было показано, что рецептор эстрогена участвует в некоторых видах рака молочной железы.Эндокринная, паракринная и аутокринная передача сигналов вовлечены в пролиферацию, один из необходимых этапов онкогенеза. ^[15]

К другим распространенным заболеваниям, возникающим в результате эндокринной дисфункции, относятся болезнь Аддисона, болезнь Кушинга и болезнь Грейвса. Болезнь Кушинга и болезнь Аддисона — патологии, связанные с нарушением функции надпочечников. Дисфункция надпочечников может быть вызвана первичными или вторичными факторами и может привести к гиперкортизолизму или гипокортизолизму.Болезнь Кушинга характеризуется гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) из-за аденомы гипофиза, которая в конечном итоге вызывает эндогенный гиперкортизолизм за счет стимуляции надпочечников. ^[16] Некоторые клинические признаки болезни Кушинга включают ожирение, лунное лицо и гирсутизм. ^[17] Болезнь Аддисона — это эндокринное заболевание, которое возникает в результате гипокортизолизма, вызванного недостаточностью надпочечников. Надпочечниковая недостаточность значительна, потому что она коррелирует со снижением способности поддерживать кровяное давление и уровень сахара в крови — дефект, который может оказаться фатальным. ^[18]

Болезнь Грейвса связана с гиперактивностью щитовидной железы, вырабатывающей гормоны Т3 и Т4. ^[17] Эффекты болезни Грейвса варьируются от чрезмерного потоотделения, усталости, непереносимости тепла и высокого кровяного давления до отека глаз, вызывающего покраснение, отечность и в редких случаях снижение зрения или двоение в глазах. ^[11]

Животные прочие []

Нейроэндокринная система наблюдалась у всех животных с нервной системой, и у всех позвоночных имеется ось гипоталамус-гипофиз. ^[19] У всех позвоночных есть щитовидная железа, которая у земноводных также имеет решающее значение для превращения личинок во взрослую форму. ^{[20] [21]} У всех позвоночных есть ткань надпочечников, а у млекопитающих она уникальна тем, что она организована в слои. ^[22] Все позвоночные имеют ту или иную форму ренин-ангиотензиновой оси, и все четвероногие имеют альдостерон в качестве первичного минералокортикоида. ^{[23] [24]}

Дополнительные изображения []

См. ^{a b c d} Marieb E (2014). Коломбо Л., Далла Валле Л., Фьоре С., Арманини Д., Бельведер П. (апрель 2006 г.). «Альдостерон и покорение земель». Журнал эндокринологических исследований . 29 (4): 373–9. DOI: 10.1007 / bf03344112. PMID 16699307. S2CID 25316873.

Внешние ссылки []

Frontiers | Регенерация эндогенных β-клеток поджелудочной железы: потенциальная стратегия восстановления недостаточности β-клеток при диабете

Введение

Поджелудочная железа играет важную роль в потреблении энергии и обмене веществ.Он состоит из двух функционально и морфологически различных компонентов: экзокринного и эндокринного. Экзокринная поджелудочная железа состоит из ацинарных и протоковых клеток, которые секретируют пищеварительные ферменты. Эндокринная поджелудочная железа состоит из пяти различных типов клеток, секретирующих гормоны, включая глюкагон-секретирующие α-клетки, инсулин-продуцирующие β-клетки, высвобождающие соматостатин δ-клетки, высвобождающие грелин ε-клетки и клетки, секретирующие полипептид поджелудочной железы (PP). Эти клетки объединяются с образованием островков Лангерганса, которые смешиваются с внутриостровковой микрососудистой сетью и играют важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови, напрямую секретируя инсулин и глюкагон в кровоток.Диабет 1 типа (T1D) и диабет 2 типа (T2D) определяются как гипергликемия крови, вызванная абсолютным или относительным дефицитом β-клеток поджелудочной железы. Исследования аутопсии показали дефицит массы β-клеток примерно у 70–100 и 0–65% у пациентов с СД1 и СД2 соответственно (1, 2). Следовательно, регенерация массы β-клеток является потенциальной терапевтической стратегией для восстановления потери β-клеток у пациентов с диабетом. Регенерация β-клеток происходит посредством эндогенной регенерации или экзогенных добавок, таких как трансплантация трупных островков или прививка новых β-клеток, полученных из in vitro при инженерии клеток .В последнее время появились многочисленные стратегии и технологии производства инсулин-секретирующих клеток человека, включая in vivo, стимуляцию репликации существующих β-клеток, перепрограммирование других клеток поджелудочной железы для дифференцировки в β-клетки, in vitro, дифференцировку индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS ) клеток в новые β-клетки и образование островков человека из генно-инженерных свиней (3, 4). Однако клиническое применение оставалось проблемой. Например, стратегии усиления репликации остаточных β-клеток оказались успешными у грызунов, но не у людей.Кроме того, препараты, которые стимулировали превращение α-клеток в β-клетки в экспериментах на животных, не показали этого в клинических испытаниях. Таким образом, крайне важно определить причины ограниченного успеха клинических испытаний и определить возможные стратегии улучшения клеточной терапии СД1. В этом обзоре мы обобщаем передовые стратегии и подходы к регенерации эндогенных β-клеток, обсуждаем механизмы регенерации в физиологических и патологических условиях, сосредотачиваемся на различных факторах, участвующих в стимуляции регенерации, и обсуждаем перспективные потенциальные фармацевтические препараты.Более того, поскольку T1D характеризуется аутоиммунно-опосредованной гибелью β-клеток, а гетерогенность и пластичность β-клеток определяют их функцию и приспособляемость к окружающей среде, мы считаем, что глубокое понимание ассоциаций между неогенетическими β-клетками и диабетогенными аутоиммунными клетками может привести к стратегиям усиления иммунологических толерантность к неогенетическим β-клеткам, таким образом улучшая клеточную терапию T1D. В этом обзоре мы представляем маркеры подтипов β-клеток, которые соответствуют их функциональным особенностям, и подчеркиваем важность использования гуманизированных мышей с диабетом, которым трансплантированы аутоиммунные клетки и β-клетки, в будущих исследованиях.

Репликация существующих β-клеток поджелудочной железы

β-клетки поджелудочной железы легко реплицируются на стадиях плода и новорожденного. Однако после этих этапов способность к репликации быстро снижается. Более того, эта способность к репликации различается у грызунов и людей. Пролиферация β-клеток точно контролируется регуляторами клеточного цикла и циркулирующими растворимыми факторами. Исследования показали, что многие митогенные агенты могут стимулировать репликацию β-клеток у молодых грызунов, но не у людей.Однако с помощью высокопроизводительного химического скрининга было показано, что ряд ингибиторов сигнальных путей DYRK1A-NFAT, GSK3 и NF-κB увеличивает репликацию β-клеток поджелудочной железы человека, что позволяет предположить, что эти ингибиторы обладают уникальным потенциалом для лечения диабета.

Репликативная способность β-клеток в течение всей жизни

Во время эмбрионального развития инсулин-положительные β-клетки появляются примерно на 13,5-й день эмбриона у мышей или в течение 8–9 недель у людей. Во время эмбрионального периода β-клетки в основном образуются в результате дифференцировки эндокринных клеток-предшественников (5).На поздних стадиях гестации и новорожденности β-клетки образуются путем репликации существующих β-клеток (6, 7). Скорость репликации β-клеток снижается после отлучения от груди, а способность β-клеток к обновлению становится ограниченной в зрелом или позднем подростковом возрасте. Тем не менее, масса β-клеток, которая определяется на основе числа клеток и индивидуальных объемов клеток, линейно коррелирует с массой тела на протяжении всей жизни организма (5, 8). Например, у крыс количество и размер β-клеток увеличивается с увеличением массы тела в течение первых нескольких месяцев жизни.Затем скорость репликации β-клеток постепенно снижается до 1% у молодых крыс (возраст 1 месяц) и <0,2% у взрослых (3-7 месяцев) (8). У стареющих крыс (15 ~ 20 месяцев) масса β-клеток в основном увеличивается за счет увеличения размера клеток (9). У здоровых грызунов отдельные β-клетки имеют длительную продолжительность жизни, а репликация зрелых β-клеток ограничена в зрелом возрасте (5, 10). При некоторых физиологических или патологических условиях скорость пролиферации β-клеток повышается. Например, β-клетки адаптивно пролиферируют в ответ на беременность или ожирение посредством саморепликации (11–14).Более того, у молодых грызунов пролиферация β-клеток может быть вызвана повышенными метаболическими потребностями или дефицитом β-клеток в результате повреждения тканей (8, 15).

Различная репликационная способность β-клеток у грызунов и человека

Островки человека и грызунов имеют различные структурные и молекулярные характеристики (16). Репликативная способность β-клеток человека и грызунов имеет общие и разные особенности. Например, масса β-клеток увеличивается на ранних этапах жизни и снижается с возрастом у обоих видов.Адаптивная пролиферация β-клеток во время беременности и ожирения широко встречается у грызунов, но ограничена у людей (17). Инсулинорезистентность, связанная с беременностью, вызывает усиленное производство инсулина для поддержания гомеостаза глюкозы. У грызунов повышенная продукция инсулина сопровождается увеличением количества β-клеток, опосредованных лактотрофными гормонами (13, 14, 18). У людей также наблюдается компенсаторное увеличение секреции инсулина. Новые β-клетки происходят из других линий клеток поджелудочной железы и существующих β-клеток.Более того, пролиферация β-клеток, опосредованная лактотрофными гормонами или другими митогенными стимулами, у человека ограничена (19). Кроме того, инсулинорезистентность, вызванная ожирением, связана с резким увеличением массы β-клеток на нескольких моделях грызунов (20), но не на островках человека (20). Различные митогенные агенты, гормоны и факторы роста (GF), такие как Glp-1, Gip-1, эксендин-4, пролактин, Hgf и Igf-1, стимулируют пролиферацию β-клеток у грызунов, но не у человека (21–27).

Медиаторы репликации β-клеток

Регуляторы клеточного цикла

Репликация

β-клеток опосредуется множеством митогенных сигнальных путей, таких как Irs – Pi3k – Akt, Gsk3, mTor, ChREBP / cMyc, Ras / Raf / Erk и Nfats.Эти механизмы также включают вышестоящие активаторы митогенных сигнальных путей, включая питательные вещества (глюкоза, кальций), эпидермальные и производные от тромбоцитов GF (Glp1, Gip) и гормоны (лептин, эстроген, пролактин и прогестерон). Митогенные сигналы стимулируют покоящиеся β-клетки повторно войти в клеточный цикл, регулируя экспрессию нижестоящих регуляторов клеточного цикла, таких как циклины, циклин-зависимые киназы (Cdks), ингибиторы клеточного цикла и факторы E2F (28–33). Например, эксендин-4 и глюкагоноподобный пептид 1 (Glp-1) оказывают митогенное действие на пролиферацию β-клеток за счет активации активаторов клеточного цикла (циклин A и Cdk1) и факторов транскрипции, активирующих пролиферацию (TF), через цАМФ-зависимый кальциневрин. / Путь Nfat (24, 25, 34–37).Менин является супрессором эндокринных опухолей, который подавляет пролиферацию β-клеток, эпигенетически стимулируя экспрессию ингибиторов клеточного цикла p27 и p18 или ингибируя передачу сигналов K-Ras (38-40). Более того, Ezh3 опосредует повышенное триметилирование p16INK4a и p19Arf с помощью h4K27, что эпигенетически подавляет продукцию Ink4a / Arf и способствует пролиферации β-клеток поджелудочной железы (41).

Регуляторы кровообращения

Циркулирующие растворимые факторы, происходящие из других органов, действуют как системные регуляторы, контролирующие пролиферацию β-клеток во время полового созревания, беременности и ожирения.Множественные регуляторы кровообращения участвуют в контроле пролиферации β-клеток в ответ на инсулинорезистентность. Примеры регуляторов циркуляции включают кишечные пептиды, такие как Glp-1 и Gip-1 (24, 25), адипокины, полученные из жировой ткани, такие как адипсин (42, 43), резистин и лептин (44, 45), а также скелетные — факторы, секретируемые мышцами, такие как Il6 и Il10 (46, 47). Кроме того, взаимодействие между тканями печени и поджелудочной железы модулирует рост β-клеток в ответ на инсулинорезистентность. Многие факторы, происходящие из гепатоцитов, были идентифицированы как стимуляторы пролиферации β-клеток у мышей и людей (48).В модели инсулинорезистентности у мышей с нокаутом рецептора инсулина секреторный SerpinB1, полученный из гепатоцитов, и его частичный имитатор GW311616A, усиливали пролиферацию β-клеток путем ингибирования активности эластазы и активации ключевых белков в передаче сигналов GF (49). Кроме того, на мышиных моделях диабета экзогенная экспрессия печеночных GFs, таких как Hgf, Igf1 и Igf2, может регулировать массу β-клеток за счет увеличения репликации β-клеток (50–53).

Стратегии стимуляции репликации β-клеток

Были оценены различные подходы к быстрому и надежному пополнению масс β-клеток.Идентифицированы многочисленные стимулы, способствующие пролиферации β-клеток (38, 54–56). Исследования показали, что введение экзогенных стимулов может стимулировать пролиферацию β-клеток у молодых грызунов. Остается неясным, можно ли индуцировать пролиферацию β-клеток взрослых грызунов экзогенными стимулами. Некоторые исследования показали, что репликация существующих β-клеток, вызванная панкреатэктомией (Px) или апоптозом β-клеток, является основным источником новых экспрессирующих инсулин клеток у взрослых мышей (6, 57). Другие исследования показали, что различные диабетогенные повреждения, включая частичный Px, введение стрептозотоцина и лигирование протоков поджелудочной железы (PDL), не могут стимулировать пролиферацию β-клеток у взрослых мышей (21, 58, 59).Недавно высокопроизводительный химический скрининг выявил множество потенциальных агентов для стимуляции репликации β-клеток (60). Как показано в таблице 1, эти агенты включают ингибиторы DYRK1A (гармин, аминопиразиновые соединения и 5-йодотуберцидин), которые увеличивают пролиферацию β-клеток за счет ингибирования передачи сигналов кальциневрин / Nfat / Dyrk1a (61, 62, 64, 66). Остеопротегерин и деносумаб стимулируют пролиферацию человеческих β-клеток за счет ингибирования рецепторного активатора пути лиганда NF-κB (63). Более того, высокопроизводительный скрининг РНКи продемонстрировал, что подавление CDKN2C / p18 или CDKN1A / p21 способствует повторному входу в клеточный цикл покоящихся β-клеток взрослого человека (65).

Таблица 1 . Потенциальные препараты для увеличения репликации β-клеток поджелудочной железы.

Перепрограммирование других клеток поджелудочной железы в β-клетки

Во время эмбрионального развития β-клетки поджелудочной железы генерируются из мультипотентных предшественников поджелудочной железы в последовательном и постепенном процессе, который тщательно контролируется определенными факторами транскрипции. Клетки эпителия протоков поджелудочной железы и Ngn3-положительные клетки поджелудочной железы обычно считаются предшественниками β-клеток.Они дифференцировались в β-клетки при разрушении островков на моделях грызунов. В этом разделе мы представляем передовые стратегии превращения не-β-клеток в β-клетки посредством эктопической экспрессии специфических ТФ или фармацевтических стимулов.

TF регулируют дифференцировку эндокринных клеток

Развитие эмбриональных β-клеток поджелудочной железы тщательно контролируется TFs, участвующими в детерминации поджелудочной железы (67) (Рисунок 1). Во время раннего отрастания зачатка поджелудочной железы поддержание и специализация мультипотентных панкреатических клеток-предшественников (MPCs) модулируется панкреатическими TFs Gata4 / 6, Foxa1 / 2, Pdx1, Ptf1a, Mnx1, Sox9, Nkx6.1 и Hnf1β. Истощение любого из этих TFs нарушает формирование зачатка поджелудочной железы (68-72). Хотя Pdx1 широко экспрессируется в клетках поджелудочной железы, он высоко экспрессируется только во взрослых β-клетках. Исследования по отслеживанию клонов на мышах продемонстрировали, что Pdx1-положительные ППК обладают высокой пролиферативной способностью и могут дифференцироваться во все типы клеток в каждом из трех основных отделов поджелудочной железы (экзокринный, эндокринный и протоковый) (73, 74). Более того, эктопическая экспрессия Pdx1 или Ptf1a в энтодерме может индуцировать образование эктопических зачатков поджелудочной железы (71, 75).Ptf1a ⁺ / Gata4 ⁺ MPCs дифференцируются в экзокринных предшественников, тогда как Sox9 ⁺ /Ndx6.1 ⁺ MPCs дифференцируются в эндокринных / протоковых бипотентных предшественников (69, 76–79). Ранние эндокринные предшественники происходят от бипотентных эндокринных предшественников стволовых протоков, и их дифференцировка инициируется экспрессией нейрогенина 3 (Ngn3). Ngn3-дефицитные мыши не способны генерировать эндокринные клетки, но подвергаются расширению протоков, а эктопическая экспрессия Ngn3 направляет предшественников поджелудочной железы в сторону эндокринной судьбы.Эти явления предполагают, что Ngn3 необходим для дифференцировки островковых клеток (80–82). Эндокринное развитие требует участия других эндокринных предшественников TF, таких как Isl1, Neurod1, Pax6, Mafb, Nkx2.2 и Rfx6. Эти TF активируются Ngn3 и участвуют в дифференцировке клонов эндокринных клеток (80, 83). Наконец, моногормональные клоны островковых клеток, дифференцированные от Ngn3-положительных эндокринных предшественников, также регулируются специфической комбинацией TF. Напр., Pax4 и Arx участвуют в специализации островковых клеток посредством перекрестных ингибирующих взаимодействий.Pax4 и Arx способствуют дифференцировке островковых клеток-предшественников в β / δ или α / PP клетки, соответственно (84). Положительный профиль TF для α-клеток включает Arx, Mafb, Rfx6, Nkx2.2, Neurod1 и Pax6, тогда как положительный для β-клеток профиль TF включает Nkx2.2, Pax4 / 6, Pdx1, Nkx6.1 и Mafα.

Рисунок 1 . Факторы транскрипции участвуют в дифференцировке клонов клеток поджелудочной железы. На схематическом изображении дифференцировки клеток поджелудочной железы представлен процесс дифференцировки мультипотентных предшественников поджелудочной железы в α- или β-клетки; и отображается комбинация ключевых TF, определяющих специализацию клонов эндокринных и экзокринных клеток поджелудочной железы.Рисунок был воспроизведен с разрешения Elsevier и Центра защиты авторских прав. Этот рисунок был адаптирован из Hang and Stein (67).

Дифференциация предшественников поджелудочной железы в β-клетки

Увеличение пролиферации β-клеток является возможным подходом к восстановлению недостаточности β-клеток при диабете. Однако стимуляция регенерации β-клеток может быть более целесообразным подходом к лечению диабета, чем увеличение пролиферации β-клеток, учитывая почти полную потерю β-клеток при T1D.Неогенез определяется как образование инсулин-продуцирующих β-клеток посредством дифференцировки из стволовых / предшественников клеток или превращения из других клеток поджелудочной железы. Существование взрослых бета-предшественников клеток остается наиболее спорной тема в диабете исследования, несмотря на доказательства, показывающих, что панкреатические клеточные линии, включая протоки, эндокринные и экзокринный, получены из эмбриональных мультипотентных предшественников. Несколько исследований показали, что β-клетки развиваются из других клеток-предшественников. Эпителий протока поджелудочной железы является потенциальным предшественником островковых и ацинарных тканей после рождения (85).Фокусы регенерации, индуцированной частичным Px, включают новые протоковые клетки, которые экспрессируют маркеры эмбрионального панкреатического эпителия, включая Pdx1, Hnf6, Foxa2, Tcf1 / 2 и Sox9, что приводит к образованию новых долей поджелудочной железы. Такое поведение предполагает, что новые протоковые клетки действуют как предшественники регенерирующей поджелудочной железы (86). У взрослых грызунов протоковые клетки дифференцируются в β-клетки в ответ на специфические стимулы. Например, у взрослых мышей Sox9-положительные протоковые клетки дифференцируются в β-клетки в ответ на умеренную гипергликемию в сочетании с длительным введением низких доз эпидермальных GF (69, 87).В модели мышей PDL клетки протока поджелудочной железы, положительные по экспрессии карбоангидразы II, маркера, специфичного для протоковых клеток, действуют как предшественники новых островков и экзокринных клеток после повреждения (88–90). Недавно был идентифицирован селективный ингибитор Cdk5, который может способствовать дифференцировке β-клеток из протоковых предшественников у рыбок данио. Этот эффект наблюдался у взрослых мышей, получавших PDL и индуцированные человеком плюрипотентные стволовые (iPS) клетки, что указывает на то, что Cdk5 действует как эндогенный супрессор для дифференцировки β-клеток (91).Более того, в поврежденных поджелудочных железах взрослых мышей Ngn3-позитивные клетки поджелудочной железы действуют как эндокринные предшественники и дают начало всем типам островковых клеток, включая глюкозо-чувствительные β-клетки, через сигнальный путь notch (73, 92, 93).

Превращение других клеток поджелудочной железы в β-клетки

Регенерация β-клеток посредством трансдифференцировки от других клеток поджелудочной железы, включая экзокринные и эндокринные клетки поджелудочной железы, хорошо охарактеризована. Результаты исследований по отслеживанию генетических клонов с участием мышиных моделей тяжелой абляции β-клеток показали, что новые инсулин-продуцирующие β-клетки образуются в результате преобразования α- или δ-клеток поджелудочной железы у взрослых и подростков мышей (94, 95).Более того, у мышей с диабетом временное лечение эпидермальным ростом и цилиарными нейротрофическими факторами индуцирует репрограммирование ацинарных клеток в массы β-клеток (96). Дифференциация панкреатических клонов последовательно и регионально регулируется панкреатическими TF (97). У взрослых мышей повторная экспрессия специфической комбинации Ngn3, Pdx1 и Mafα посредством аденовирусной трансдукции способствует репрограммированию экзокринных клеток поджелудочной железы в клетки, экспрессирующие инсулин, подобные β-клеткам (98). Точно так же эктопическая сверхэкспрессия ТФ, специфичных для β-клеток, также вызывает перепрограммирование экзокринных или эндокринных клеток в β-клетки.У взрослых мышей эктопическая экспрессия единичных ТФ, специфичных для β-клеток, таких как Pax1 или Pax4, эктопическая экспрессия комбинации Pax1 и Mafα или целевое нарушение специфических для α-клеток ТФ, таких как Dnmt1 и Arx, может индуцировать преобразование α-клеток. на β-клетки (74, 99–102). Кроме того, форсированная экспрессия Pax4 также опосредует трансдифференцировку δ-клеток, Ngn3-положительных эндокринных предшественников и клеток-предшественников, выстилающих проток в β-клетки (74, 103, 104).

Возможные лекарственные средства для стимуляции конверсии β-клеток

Хотя эктопическая экспрессия TF эффективно индуцирует преобразование других клеток поджелудочной железы в β-клетки у мышей, у людей может быть трудно достичь вирусной или опосредованной трансгеном сверхэкспрессии.Таким образом, лекарственно-стимулированная конверсия может быть потенциальным альтернативным подходом к лечению СД1. Недавно несколько небольших молекул были идентифицированы как активаторы неогенеза β-клеток.

гамма-аминомасляная кислота

-аминомасляная кислота (ГАМК), тормозящий нейромедиатор в центральной нервной системе, синтезируется из глутамата с помощью глутаматдекарбоксилазы (GAD) (105). Высокие уровни ГАМК и GAD присутствуют в клетках островков поджелудочной железы, особенно в β-клетках (106, 107). GAD65, изоформа GAD, действует как главный аутоантиген при T1D (108).ГАМК способствует репликации β-клеток и ингибирует апоптоз β-клеток на мышиных моделях STZ-индуцированного диабета и прививаемых островков человека (109–112). GABA, высвобождаемая из β-клеток, взаимодействует с ионотропным рецептором GABA _A (ионный канал Cl ^—) и метаботропным G-белком рецептором GABA _B в плазматических мембранах островковых клеток и активирует их (113–116). Связывание лигандов с рецепторами усиливает секрецию инсулина β-клетками и подавляет высвобождение глюкагона α-клетками (109, 117).Недавно Бен Отман сообщил, что длительное воздействие ГАМК индуцировало превращение α-клеток в β-клеточно-подобные клетки на мышиной модели STZ-индуцированного диабета. Более того, обработка ГАМК приводит к потере α-клеток в трансплантированных островках человека и одновременному увеличению массы островков и количества β-клеток. Однако механизм GABA-опосредованного превращения α-клеток в β-клетки требует дальнейшего выяснения. Способность ГАМК подавлять экспрессию Arx предполагает, что она действует на рецепторы ГАМК _и на α-клетках (118).Кроме того, ГАМК может действовать как иммуносупрессивный регулятор при СД1, опосредуя секрецию цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови человека и Т-клетками CD4 ⁺ (119, 120). Таким образом, введение ГАМК способствует репликации β-клеток, усиливает превращение α-клеток в β-клетки и подавляет иммунные реакции в моделях диабета на грызунах. Учитывая эти действия, ГАМК имеет потенциальную противодиабетическую роль и клиническую ценность для лечения СД1.

Артемизинин

Артемизинин может действовать как потенциальный активатор превращения α-клеток в β-клетки.Одно сообщение показало, что артемизинин нарушает идентичность α-клеток и индуцирует экспрессию инсулина в α-клетках посредством транслокации Arx из ядра в цитоплазму, которая затем ингибирует Arx. Более того, механизм действия артемизинина на трансдифференцировку α-клеток в β-подобные клетки включает усиление передачи сигналов рецептора ГАМК гефириновым образом (121). Однако Meulen et al. сообщили, что стимуляция интактных островков высокими дозами артеметера не способствовала трансдифференцировке первичных α-клеток в β-клетки.Кроме того, артемизинин снижает экспрессию гена Ins2 , подавляет захват глюкозы и отменяет кальциевые ответы и секрецию инсулина в ответ на глюкозу (122). Эти парадоксальные эффекты артемизинина на регенерацию β-клеток требуют дальнейшей проверки.

Диетотерапия

Интересно, что новая диетическая терапия с 4-дневным циклом голодания, имитирующего диету (FMD), может обратить вспять недостаточность β-клеток и может обратить вспять диабет у мышей. Ящур способствует регенерации β-клеток, управляемой Ngn3, путем индукции повторной экспрессии генов пренатального развития, таких как Sox17 и Pdx1 , в поджелудочной железе взрослого человека (123).

Кроме того, еще предстоит определить механизм, лежащий в основе поддержания правильной пропорции клеточных компонентов в процессах регенерации островков, происходящих от конверсии не-β клеток. Например, то, как поджелудочная железа компенсирует потерю α-клеток во время преобразования α-клеток в β-клетки, требует дальнейшего изучения. Один из возможных механизмов заключается в том, что преобразование α-клеток включает мобилизацию клеток-предшественников, выстилающих протоки (повторное пробуждение перехода эпителия в мезенхиму), регенерацию α-клеток и превращение α-клеток в β-клетки (118).Этот механизм предполагает, что неогенетические β-клетки происходят из неогенетических α-клеток, которые дифференцировались от мобилизованных Ngn3-положительных эндокринных клеток-предшественников. Соответственно, образование новых островков — сложный и динамичный процесс, и новые островки могут содержать разные типы клеток или даже промежуточные переходные клетки. Отслеживание судьбы этих клеток с помощью отслеживания клонов и их идентификация с помощью анализа отдельных клеток может помочь выявить механизмы преобразования α-клеток (124–126).

Модели грызунов для изучения регенерации β-клеток

Модели диабетических грызунов, которые обычно включают классические и генетические модели, играют важную роль в изучении молекулярных механизмов регенерации β-клеток и оценке эффектов потенциальных фармацевтических препаратов для лечения диабета.Классические модели определяются повреждением β-клеток хирургическим вмешательством или обработкой химическими соединениями, такими как Px, PDL и STZ-опосредованная абляция β-клеток. Генетические модели конструируются путем скрещивания специальных трансгенных линий мышей, что приводит к специфической и индуцибельной абляции β-клеток или позволяет отслеживать островковые клетки-мишени (рис. 2). В этом разделе мы всесторонне представляем принципы и протоколы для построения этих моделей диабета грызунов и рассматриваем недавние достижения в регенерации β-клеток с использованием этих моделей.Кроме того, основываясь на аутоиммунологических особенностях T1D и трудностях стимуляции регенерации β-клеток у людей, мы представляем гуманизированную модель мышей с диабетом и предлагаем использовать эту модель для изучения регенерации β-клеток.

Рисунок 2 . Мышиная модель для изучения регенерации β-клеток. Нацеливание на β-клетки поджелудочной железы связано с активацией промотора инсулина, а условная абляция (или мечение) зависит от индукции при введении Dox, AP20187 или Tam в конкретных трансгенных штаммах. (A) Dox-индуцированная DT-зависимая специфическая абляция β-клеток; (B) Индуцированный каспазой-FKBP апоптоз β-клеток поджелудочной железы, условно активированных AP2018; и (C) Tam-индуцированное отслеживание клонов β-клеток поджелудочной железы на основе трансгенных штаммов CreERT: Rosa26-LoxP-Reporter.

Классические модели грызунов-диабетиков

Классические модели регенерации β-клеток у грызунов включают частичную Px, PDL и STZ-опосредованную абляцию β-клеток. Px : Удаление 60 ~ 90% поджелудочной железы взрослых крыс посредством введения Px вызывает обширную регенерацию поджелудочной железы с образованием новых долей и островков и пролиферацию ацинарных клеток.Модель Px была использована для изучения неогенеза и репликации β-клеток (86, 127, 128). PDL : PDL определяется как хирургическая перевязка протока поджелудочной железы на уровне привратника. Эта процедура препятствует дренажу экзокринных секретов и приводит к потере ацинарных клеток в результате гибели и дедифференцировки. В первые годы исследований диабета эта модель широко использовалась для изучения механизмов образования β-клеток (129–131). Совсем недавно модель PDL была использована для демонстрации роста β-клеток, образованных из Ngn3-положительных эндогенных предшественников (92).Однако противоречивое открытие предполагает, что PDL не может повышать уровни β-клеток у мышей (132, 133). STZ-опосредованная абляция β-клеток : STZ, цитотоксическое химическое вещество, продуцируемое Streptomycetes achromogenes , может быть использовано для нанесения обширного повреждения эндогенным β-клеткам и индукции гипергликемии. Он связывается с транспортером Glut-2, который широко распределяется на плазматических мембранах β-клеток. STZ вызывает алкилирование ДНК и генерирует высокие уровни свободных радикалов, которые вызывают повреждение ДНК и гибель клеток.СТЗ можно использовать отдельно или в сочетании с другими химическими веществами для индукции диабета. STZ-индуцированное повреждение β-клеток вызывает спонтанную регенерацию β-клеток у новорожденных и взрослых грызунов (134–136). Однако введение СТЗ не смогло стимулировать адаптивное увеличение β-клеток у взрослых обезьян (137). Модель STZ была использована для изучения регенерации β-клеток, вызванной различными стимулами, включая трансгены и активаторы сигнального пути (52, 138–142).

Генетическая модификация вызывает удаление β-клеток

Специфическая и индуцируемая абляция β-клеток, нацеленная на токсин дифтерии

Corynebacterium diphtheriae продуцирует дифтерийный токсин (DT) в виде единственного секреторного полипептида. In vitro зрелый DT генерирует два компонента, фрагменты A (DTA) и B (DTB). DT связывается с рецептором DT на поверхности клеток и включается в клетки посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. DT может инактивировать фактор элонгации (EF) -2 в клетках, катализируя перенос ADP-рибозы на EF-2. Инактивация EF-2 подавляет синтез белка и вызывает гибель клеток (143). Таким образом, специфическое и индуцируемое уничтожение β-клеток поджелудочной железы основано на индуцированной доксициклином (Dox) экспрессии DT. Подход для создания этой модели заключается в скрещивании трансгенной линии инсулино-обратных тетрациклин-зависимых трансактиваторов ( insulin-rtTA ) с мышью TetO-DTA .Экспрессия RtTA в линии мышей insulin-rtTA управляется промотором инсулина крысы, тогда как экспрессия субъединицы DTA в линии мышей TetO-DTA управляется промотором, чувствительным к rtTA. В системе Tet – on rtTA взаимодействует с опероном устойчивости к tet в присутствии Dox и активирует транскрипцию (Рис. 2A) (144). Соответственно, введение Dox дважды трансгенным мышам индуцирует экспрессию DTA в β-клетках, что приводит к широко распространенному апоптозу β-клеток (15). Более того, аффинность связывания DT с человеческими DT-рецепторами в 10 ⁵ раз выше, чем у мышиных DT-рецепторов (145).Условная и нацеленная абляция клеток у мышей может быть достигнута за счет экспрессии трансгенного DTR человека, управляемой специфическими промоторами в присутствии DT. Многочисленные исследования документально подтвердили, что эктопическая экспрессия DTR человека, управляемая промоторами инсулина или глюкагона, приводит к целенаправленной абляции 99% α- или β-клеток после введения DT (94, 95, 146).

Трансген каспаза 8 – FKBP индуцирует апоптоз β-клеток

В этом разделе описаны механизмы индуцированной каспазой-FKBP специфической клеточной абляции в контексте условной активации каспазы, управляемой клеточно-специфическими промоторами.Используя трансгенную модель caspase-FKBP , несколько тканевых клеток подверглись условной и специфической абляции, такие как сердечные миоциты, адипоциты, гепатоциты и β-клетки поджелудочной железы (147–151). Слитый белок каспаза-FKBP был сконструирован с каталитическими доменами каспазы человека, такими как p20 и p10, из каспазы 8, слитых с рядом доменов FKBPv, таких как мутантный FKBP Phe36Val. Аффинность связывания слитого белка каспаза-FKBP с аналогом FK506 AP20187 в 1000 раз выше, чем у эндогенного FKBP.Механизм, лежащий в основе активации каспаз посредством принудительной димеризации соседних молекул FKBP с помощью AP20187, показан на рисунке 2B (148–150). Соответственно, модель мышей PANIC – ATTAC была сконструирована посредством трансгенной экспрессии слитого белка FKBPv – каспаза 8, управляемого промотором инсулина крысы. Эта модель была использована для изучения индуцируемой и обратимой абляции β-клеток и других аспектов диабета (150, 151).

Модель отслеживания генетических линий клеток

Отслеживание происхождения генетических клеток используется для отслеживания клеток-мишеней в организме и позволяет визуализировать источник и судьбу клеток-мишеней.Этот подход был использован для анализа образования и регенерации β-клеток в физиологических или патологических условиях (152). В течение последних нескольких десятилетий система отслеживания генетических клонов Cre / loxP была наиболее широко используемым методом для отслеживания судьбы клеток (153). Система Cre / loxP функционирует посредством экспрессии рекомбиназы Cre , управляемой кассетой loxP-stop-loxP , клеточно-специфическим промотором, расположенным выше репортерного гена. Cre-рекомбиназа вырезает скопированную кассету STOP и впоследствии активирует экспрессию репортерного гена.Условная или индуцируемая экспрессия рекомбиназы Cre основана на штаммах трансгенных мышей TetO-Cre или CreER ^TM , которые скрещиваются со штаммом мыши ROSA26 / репортер и приводят к индуцибельному отслеживанию для клеток-мишеней. Трансгенная кассета CreER ^TM содержит слияние рекомбиназы Cre с мутантным лиганд-связывающим доменом ( ER ^TM ), последний из которых предпочтительно связывается с антиэстрогеном тамоксифеном вместо эндогенного 17β-эстрадиол (154).В нормальных условиях слитый белок CreERT изолируется HSP в цитоплазме. После лечения тамоксифеном тамоксифен связывается с CreERT, что приводит к нарушению взаимодействия с Hsp90. Освобожденный CreERT переносится в ядро, инициирует рекомбинацию и активирует экспрессию репортерного гена (рис. 2C) (155, 156). Многочисленные эксперименты, направленные на определение источника или судьбы клеток поджелудочной железы на моделях грызунов, были выполнены с использованием условной системы отслеживания генетических клонов Cre-LoxP (6, 103, 104, 123).Например, Фабрицио скрестил трансгенные линии мышей RIP-DTR, RIP-CreER ^TM и ROSA26-LoxP-YFP для достижения DT-зависимой условной абляции β-клеток и отслеживания клонов тамоксифен-зависимых β-клеток. Более того, гибридизацию между трансгенными линиями мышей Glucagon-rtTA, TetO-Cre и ROSA26-LoxP-YFP использовали для отслеживания источника клеток инсулина ⁺ . Это исследование показало, что 65% инсулин-экспрессирующих клеток после удаления β-клеток были YFP ⁺ , что указывает на то, что неогенетические экспрессирующие инсулин клетки произошли из α-клеток (94).

Гуманизированные диабетические мыши Модель

T1D — это аутоиммунное заболевание, вызванное иммуноопосредованным разрушением β-клеток поджелудочной железы. Этиология T1D включает взаимодействие между генетическими, экологическими и иммунными факторами. Множественные подходы к профилактике или лечению T1D были успешно использованы в модели мышей с диабетом без ожирения (NOD), но не были успешно воспроизведены на людях. Эти неудачи могут быть объяснены структурными и композиционными вариациями между мышиными и островковыми клетками NOD, а также различиями между иммунной системой человека и мыши (157, 158).Эти различия включают локусы генетической восприимчивости, иммунные ответы на факторы окружающей среды, субпопуляции лейкоцитов и составы иммунологических факторов (159, 160). Чтобы определить взаимодействие между иммунной системой человека и β-клетками и улучшить лечение СД1, модель гуманизированного диабета на мышах, в которой мышам прививают функциональную иммунную систему человека и β-клетки человека, точно имитирует физиологические условия СД1 человека. Иммунодефицитный генотип NOD / Lt-SCID-IL2rg ^null (NSG), созданный на мышах NOD, подходит для трансплантации иммунных клеток человека и β-клеток человека, поскольку он содержит генетические модификации тяжелого комбинированного иммунодефицита ( SCID ) мутация и полная нулевая мутация гена IL2rg (160–163).Мышам NSG можно трансплантировать человеческую ткань, гемопоэтические стволовые клетки и мононуклеарные клетки периферической крови (162, 164). Недавно были достигнуты значительные успехи в исследованиях иммунологических механизмов T1D, стратегий лечения диабета и трансплантации островковых клеток с использованием мышей NSG (165–170). Таким образом, эта модель станет мощной платформой для поиска потенциальных лекарств-мишеней для терапии СД1 и оценки антидиабетических препаратов в доклинических испытаниях.

Характеристика неогенетических островковых клеток

Новые β-клетки обычно описываются как β-клеточные клетки, которые часто обладают основными характеристиками β-клеток, такими как секреция инсулина, стимулированная глюкозой.Однако β-клетки неоднородны и проявляют пластичность во время развития, при патологических состояниях или после определенного лечения. Следовательно, необходимо выявить характеристики и подтипы новых β-клеток.

Характеристики зрелых β-клеток

Эмбриональные и неонатальные β-клетки незрелые и могут продуцировать инсулин, но не способны реагировать на стимуляцию глюкозой. В течение нескольких дней после рождения β-клетки развивают способность секретировать инсулин в ответ на глюкозу (стимулируемая глюкозой секреция инсулина; GSIS) и становятся зрелыми функциональными β-клетками (171).Mafa, NeuroD и Errγ управляют созреванием β-клеток, а урокорин3 (Ucn3) действует как маркер созревания β-клеток (172–176). Незрелые β-клетки, в которых отсутствует Ucn3, присутствуют на протяжении всей жизни. Эти клетки участвуют в промежуточной стадии трансдифференцировки α-клеток в β-клетки и могут быть потенциальными источниками регенерации β-клеток (177). Следовательно, учитывая, что состояние созревания β-клеток влияет на выработку, секрецию и GSIS инсулина, выделение новых β-клеток подтипов позволит лучше понять характеристики и функции β-клеток.

Новые маркеры для определения подтипов β-клеток

При патологических состояниях или в ответ на специфическое лечение взрослые β-клетки проявляют гетерогенные ответы (178). В течение последних нескольких десятилетий был идентифицирован и охарактеризован ряд маркеров гетерогенности β-клеток (Таблица 2). Например, уровни инсулина и Pdx1 отражают разные состояния созревания субпопуляций β-клеток (179, 185). Экспрессия Glut2 ^lower характеризует редкие субпопуляции β-клеток с низким содержанием инсулина, свойствами стволовых клеток / клеток-предшественников и пластичностью клонов, которая проявляется во время регенерации β-клеток, вызванной аблацией β-клеток (180).Корреляция между E-кадгерином и уровнями инсулина в β-клетках взрослых грызунов предполагает важность плотных межклеточных соединений для функции β-клеток (181, 186). Недавно были идентифицированы новые белки как фенотипические и функциональные маркеры различения популяций β-клеток (187). Flattop, эффектор полярности Wnt / планарных клеток, может быть использован для определения пролиферативной компетентности зрелых β-клеток. Субпопуляции β-клеток, помеченные Flattop, обладают различными молекулярными (уровень экспрессии генов Ucn3 и MafA), физиологическими (способность к расширению ответа на стимуляцию) и ультраструктурными особенностями (182, 188, 189).Маркеры других подтипов, St8sia1 и Cd9, на основании уровней их экспрессии, человеческие β-клетки были разделены на четыре подтипа, которые имеют различные профили экспрессии генов и различные базальные и GSIS-способности (183). Кроме того, хабы являются маркерами субпопуляций β-клеток с незрелостью транскрипции и высоким метаболизмом. Хабы были обнаружены в результате исследований оптогенетики и фотофармакологии (184).

Таблица 2 . Маркеры для подтипирования β-клеток поджелудочной железы.

Функциональное сотрудничество между островковыми клетками зависит от трехмерной архитектуры и клеточного состава островковых клеток (190). Субпопуляции β-клеток объединяются с другими островковыми клетками, образуя трехмерную архитектуру островков, которая способствует различным функциям и влияет на развитие сахарного диабета. Кроме того, физиологические и патологические состояния поджелудочной железы также влияют на гетерогенность β-клеток (191, 192). В этом процессе β-клетки физиологически, морфологически и функционально адаптируются к определенным сигналам окружающей среды.Следовательно, учитывая, что гетерогенность и пластичность β-клеток определяют их функциональную приспособляемость и приспособляемость к окружающей среде, выделение субтипов новых экспрессирующих инсулин клеток дало бы новые ключи для лечения диабета.

Обсуждение

За последние несколько десятилетий исследования регенерации эндогенных β-клеток предложили многочисленные стратегии лечения диабета с недостаточностью β-клеток. Однако большинство из этих стратегий успешно применялось только к животным. Хотя некоторые стратегии лечения диабета были успешными на моделях грызунов, большинство из них потерпели неудачу на людях.Принято считать, что аутоиммунологические особенности СД1 являются основными причинами клинических неудач. В частности, неогенетические β-клетки всегда распознаются и атакуются диабетогенными T-клетками, что приводит к гибели этих новых β-клеток. К счастью, подходы и технологии защиты новых β-клеток при трансплантации островков улучшились. Например, технологии инкапсуляции защищают привитые островки от иммунной системы хозяина (193, 194). Другая стратегия — улучшить иммунологическую толерантность новых β-клеток за счет пополнения регуляторных T-клеток (195–198).Результаты клинических испытаний показали, что длительная иммуносупрессия у пациентов с хроническим СД1 несколько увеличивает продукцию нативного панкреатического инсулина, что демонстрирует влияние иммунной системы на регенерацию эндогенных β-клеток поджелудочной железы (199). Более того, технологии создания инсулин-продуцирующих клеток, полученных из iPS-клеток, позволили провести трансплантацию аутологичных β-клеток для лечения T1D (200, 201). Однако, поскольку T1D является аутоиммунным заболеванием, новые β-клетки подвергаются атаке иммунных клеток.Таким образом, дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на повышении аутоиммунологической толерантности новых β-клеток. Во-первых, мы предлагаем сосредоточиться на функциональности и иммуногенности новых β-клеток поджелудочной железы, чтобы улучшить адаптивность в клинических применениях. Впоследствии следует предпринять шаги для улучшения понимания характеристик островков поджелудочной железы, островковых клеток и новых клеток, экспрессирующих инсулин. Кроме того, исследования, направленные на определение молекулярных механизмов и потенциальных регенеративных лекарств, должны использовать гуманизированные мышиные модели диабета, которые предоставят важную информацию для разработки новых методов лечения СД1.

Авторские взносы

YJ разработал и написал статью. ФЗ собрал данные.

Финансирование

Эта работа также была поддержана Национальной программой ключевых исследований и разработок Китая [номера грантов 2018YFC0

1, 2016YFC0

3]. Мы заявляем обо всех источниках финансирования, полученных для отправляемого исследования.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Национальный фонд естественных наук Китая [номер гранта 91659301].

Ссылки

1. Батлер А.Э., Янсон Дж., Боннер-Вейр С., Ритцель Р., Рицца Р.А., Батлер П.С. Дефицит бета-клеток и повышенный апоптоз бета-клеток у людей с диабетом 2 типа. Диабет (2003) 52: 102–10. DOI: 10.2337 / диабет.52.1.102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Finegood DT, Scaglia L, Bonner-Weir S.Динамика массы бета-клеток в растущей поджелудочной железе крысы. Оценка с помощью простой математической модели. Диабет (1995) 44: 249–56. DOI: 10.2337 / diab.44.3.249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Дор И, Браун Дж, Мартинес О.И., Мелтон Д.А. Взрослые бета-клетки поджелудочной железы образуются путем самовоспроизведения, а не дифференцировки стволовых клеток. Nature (2004) 429: 41–6. DOI: 10.1038 / nature02520

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Мейер Дж. Дж., Батлер А. Э., Сайшо И., Моншамп Т., Галассо Р., Бхушан А. и др. Репликация бета-клеток является основным механизмом, поддерживающим постнатальное увеличение массы бета-клеток у людей. Диабет (2008) 57: 1584–94. DOI: 10.2337 / db07-1369

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Монтанья Э., Начер В., Биарнес М., Солер Дж. Линейная корреляция между массой бета-клеток и массой тела на протяжении всей жизни у крыс Льюиса: роль гиперплазии бета-клеток и гипертрофии. Диабет (2000) 49: 1341–6. DOI: 10.2337 / диабет.49.8.1341

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Гаргани С., Тевенет Дж., Юань Дж. Э., Лефевр Б., Делалло Н., Гмир В. и др. Адаптивные изменения островков человека к ожирению у мышей. Diabetologia (2013) 56: 350–8. DOI: 10.1007 / s00125-012-2775-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Батлер А.Е., Као-Минь Л., Галассо Р., Рицца Р.А., Коррадин А., Кобелли С. и др.Адаптивные изменения фракционной площади бета-клеток поджелудочной железы и обновления бета-клеток при беременности человека. Diabetologia (2010) 53: 2167–76. DOI: 10.1007 / s00125-010-1809-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Kim H, Toyofuku Y, Lynn FC, Chak E, Uchida T., Mizukami H, et al. Серотонин регулирует массу бета-клеток поджелудочной железы во время беременности. Нат Мед . (2010) 16: 804–8. DOI: 10,1038 / нм.2173

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Дай С., Брисова М., Ханг Й., Томпсон С., Поффенбергер Г., Шостак А. и др. Обогащенная островками экспрессия гена и индуцированная глюкозой секреция инсулина в островках человека и мыши. Diabetologia (2012) 55: 707–18. DOI: 10.1007 / s00125-011-2369-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Xu Y, Wang X, Gao L, Zhu J, Zhang H, Shi H, et al. Стимулируемая пролактином индукция сурвивина необходима для увеличения массы бета-клеток во время беременности у мышей. Диабетология (2015) 58: 2064–73.DOI: 10.1007 / s00125-015-3670-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Менге Б.А., Таннапфель А., Беляев О., Дрешер Р., Мюллер С., Уль В. и др. Частичная панкреатэктомия у взрослых людей не вызывает регенерации бета-клеток. Диабет (2008) 57: 142–9. DOI: 10.2337 / db07-1294

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Сайшо Ю., Батлер А.Е., Манессо Е., Элашофф Д., Рицца Р.А., Батлер П.С. масса и оборот бета-клеток у людей: эффекты ожирения и старения. Уход за диабетом (2013) 36: 111–7. DOI: 10.2337 / dc12-0421

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Chen H, Kleinberger JW, Takane KK, Salim F, Fiaschi-Taesch N, Pappas K, et al. Расширенная передача сигналов Stat5 позволяет обойти многочисленные препятствия для опосредованной лактогеном пролиферации бета-клеток человека. Диабет (2015) 64: 3784–97. DOI: 10.2337 / db15-0083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Fusco J, Xiao X, Prasadan K, Sheng Q, Chen C, Ming YC и др.GLP-1 / эксендин-4 индуцирует пролиферацию бета-клеток через рецептор эпидермального фактора роста. Научный доклад (2017) 7: 9100. DOI: 10.1038 / s41598-017-09898-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Buteau J, Foisy S, Joly E, Prentki M. Глюкагоноподобный пептид 1 индуцирует пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы посредством трансактивации рецептора эпидермального фактора роста. Диабет (2003) 52: 124–32. DOI: 10.2337 / диабет.52.1.124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Телла Ш., Ренделл М.С. Агонисты глюкагоноподобных полипептидов при сахарном диабете 2 типа: эффективность и переносимость, баланс. Тер Adv Endocrinol Metab . (2015) 6: 109–34. DOI: 10.1177 / 2042018815580257

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Стаматерис Р. Э., Шарма Р. Б., Конг И., Эбрахимпур П., Пандай Д., Ранганат П. и др. Глюкоза индуцирует пролиферацию бета-клеток мышей через IRS2, MTOR и циклин D2, но не через рецептор инсулина. Диабет (2016) 65: 981–95.DOI: 10.2337 / db15-0529

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Кулькарни Р.Н., Мизрахи Э.Б., Окана АГ, Стюарт А.Ф. Пролиферация бета-клеток человека и внутриклеточная передача сигналов: вождение в темноте без дорожной карты. Диабет (2012) 61: 2205–13. DOI: 10.2337 / db12-0018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Бернал-Мизрахи Э., Кулькарни Р.Н., Скотт Д.К., Мове-Джарвис Ф., Стюарт А.Ф., Гарсия-Окана А. Пролиферация бета-клеток человека и внутриклеточная передача сигналов, часть 2: все еще едем в темноте без дорожной карты. Диабет (2014) 63: 819–31. DOI: 10.2337 / db13-1146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Стюарт А.Ф., Хуссейн М.А., Гарсиа-Окана А., Васавада Р.С., Бхушан А., Бернал-Мизрахи Е. и др. Пролиферация бета-клеток человека и внутриклеточная передача сигналов: часть 3. Диабет (2015) 64: 1872–85. DOI: 10.2337 / db14-1843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Рик С., Чжан Дж., Ли З., Лю С., Наджи А., Такане К.К. и др.Сверхэкспрессия ядерного фактора гепатоцитов-4альфа инициирует вхождение в клеточный цикл, но недостаточна для стимулирования экспансии бета-клеток в островках человека. Мол Эндокринол . (2012) 26: 1590–602. DOI: 10.1210 / me.2012-1019

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Cozar-Castellano I, Fiaschi-Taesch N, Bigatel TA, Takane KK, Garcia-Ocana A, Vasavada R, et al. Молекулярный контроль развития клеточного цикла бета-клеток поджелудочной железы. Endocr Rev. (2006) 27: 356–70.DOI: 10.1210 / er.2006-0004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Хуан Ц., Снайдер Ф., Кросс Дж. Рецептор пролактина необходим для нормального гомеостаза глюкозы и модуляции массы бета-клеток во время беременности. Эндокринология (2009) 150: 1618–26. DOI: 10.1210 / en.2008-1003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сонг В.Дж., Шрайбер В.Е., Чжун Э., Лю Ф.Ф., Корнфельд Б.Д., Вондисфорд Ф.Э. и др. Эксендин-4 стимуляция циклина А2 при пролиферации бета-клеток. Диабет (2008) 57: 2371–81. DOI: 10.2337 / db07-1541

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Fujitani Y. Как глюкагоноподобный пептид 1 стимулирует пролиферацию бета-клеток человека? Урок экспериментов по прививке островков. J Исследование диабета . (2018) 9: 1255–7. DOI: 10.1111 / jdi.12861

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Дай С., Ханг Й., Шостак А., Поффенбергер Г., Харт Н., Прасад Н. и др.Возраст-зависимая пролиферация бета-клеток человека, индуцированная глюкагоноподобным пептидом 1 и передачей сигналов кальциневрина. Дж Клин Инвест . (2017) 127: 3835–44. DOI: 10.1172 / JCI91761

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, et al. Передача сигналов кальциневрина / NFAT регулирует рост и функцию бета-клеток поджелудочной железы. Nature (2006) 443: 345–9. DOI: 10.1038 / nature05097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Чемберлен К.Э., Шил Д.В., МакГлинн К., Ким Х., Мияцука Т., Ван Дж. И др. Menin определяет пролиферативные продукты K-RAS в эндокринных клетках. Дж Клин Инвест . (2014) 124: 4093–101. DOI: 10.1172 / JCI69004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Карник С.К., Хьюз С.М., Гу Х, Розенблатт-Розен О., Маклин Г.В., Ксионг Y и др. Менин регулирует рост островков поджелудочной железы, способствуя метилированию гистонов и экспрессии генов, кодирующих p27Kip1 и p18INK4c. Proc Natl Acad Sci USA. (2005) 102: 14659–64. DOI: 10.1073 / pnas.0503484102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Карник С.К., Чен Х., Маклин Г.В., Хейт Дж.Дж., Гу Х, Чжан А.Ю. и др. Менин контролирует рост бета-клеток поджелудочной железы у беременных мышей и способствует развитию сахарного диабета у беременных. Наука (2007) 318: 806–9. DOI: 10.1126 / science.1146812

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Chen H, Gu X, Su IH, Bottino R, Contreras JL, Tarakhovsky A, et al. Белок Polycomb Ezh3 регулирует экспрессию и регенерацию Ink4a / Arf бета-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете. Гены Дев . (2009) 23: 975–85. DOI: 10.1101 / gad.1742509

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Lo JC, Ljubicic S, Leibiger B, Kern M, Leibiger IB, Moede T, et al. Адипсин — это адипокин, улучшающий функцию бета-клеток при диабете. Cell (2014) 158: 41–53.DOI: 10.1016 / j.cell.2014.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Фам М.Н., Колб Х., Мандруп-Поулсен Т., Баттелино Т., Людвигссон Дж., Поццилли П. и др. Адипокины сыворотки как биомаркеры функции бета-клеток у пациентов с диабетом 1 типа: положительная связь с лептином и резистином и отрицательная связь с адипонектином. Diabetes Metab Res Ред. . (2013) 29: 166–70. DOI: 10.1002 / dmrr.2378

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Пак С., Хонг С.М., Сун С.Р., Юнг Гонконг. Долгосрочные эффекты центрального лептина и резистина на массу тела, инсулинорезистентность, а также функцию и массу бета-клеток за счет модуляции сигналов лептина и инсулина в гипоталамусе. Эндокринология (2008) 149: 445–54. DOI: 10.1210 / en.2007-0754

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Дирис Э., Кахраман С., Цзян В., Эль Уаамари А., Де Хесус Д. Ф., Тео А. К. и др. Растворимые факторы, секретируемые Т-клетками, способствуют пролиферации бета-клеток. Диабет (2014) 63: 188–202. DOI: 10.2337 / db13-0204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Дауриз М., Тромбетта М., Боселли Л., Санти Л., Брангани С., Пичири И. и др. Интерлейкин-6 как потенциальный позитивный модулятор функции бета-клеток человека: исследовательский анализ — Исследование впервые выявленного диабета типа 2 в Вероне (VNDS) 6. Acta Diabetol . (2016) 53: 393–402. DOI: 10.1007 / s00592-015-0807-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Эль Уаамари А., Кавамори Д., Дирис Э., Лью К. В., Шадрах Д. Л., Ху Дж. И др. Системные факторы, происходящие из печени, вызывают гиперплазию бета-клеток при инсулинорезистентных состояниях. Сотовый представитель . (2013) 3: 401–10. DOI: 10.1016 / j.celrep.2013.01.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Эль Уаамари А., Дирис Э., Гедеон Н., Ху Дж., Чжоу Дж. Й., Сиракава Дж. И др. SerpinB1 способствует пролиферации бета-клеток поджелудочной железы. Ячейка Метаб . (2016) 23: 194–205. DOI: 10.1016 / j.cmet.2015.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Гэдди Д.Ф., Ридель М.Дж., Педжавар-Гэдди С., Киффер Т.Дж., Роббинс П.Д. In vivo экспрессия HGF / NK1 и GLP-1 из векторов dsAAV усиливает пролиферацию ss-клеток поджелудочной железы и улучшает патологию в модели диабета db / db на мышах. Диабет (2010) 59: 3108–16. DOI: 10.2337 / db09-1886

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Агудо Дж., Аюсо Э., Хименес В., Салаверт А., Казеллас А., Тафуро С. и др. IGF-I опосредует регенерацию эндокринной поджелудочной железы, увеличивая репликацию бета-клеток за счет модуляции белка клеточного цикла у мышей. Diabetologia (2008) 51: 1862–72. DOI: 10.1007 / s00125-008-1087-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Альварес-Перес Дж. С., Эрнст С., Демирчи К., Казинелли Г. П., Мелладо-Хиль Дж. М., Рауселл-Паламос Ф. и др. Передача сигналов фактора роста гепатоцитов / c-Met необходима для регенерации бета-клеток. Диабет (2014) 63: 216–23. DOI: 10.2337 / db13-0333

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Моди Х., Корню М., Торенс Б. Глутамин стимулирует биосинтез и секрецию инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2), аутокринного регулятора массы и функции бета-клеток. Дж Биол Химия . (2014) 289: 31972–82. DOI: 10.1074 / jbc.M114.587733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст |

Эндокринная система | ENCOGNITIVE.COM

Эндокринная система

Система управления телом, состоящая из группы желез, которые поддерживают стабильную внутреннюю среду, вырабатывая химические регулирующие вещества, называемые гормонами.Эндокринная система включает гипофиз, щитовидную железу, паращитовидные железы, надпочечники, поджелудочную железу, яичники и семенники (см. Яички). Тимус, шишковидная железа и почка (см. Мочевыделительная система) также иногда считаются эндокринными органами.

Эндокринные железы уникальны тем, что производимые ими гормоны не проходят через трубки или протоки. Гормоны выделяются непосредственно во внутреннюю среду, где они передаются через кровоток или путем диффузии и действуют в отдаленных точках тела.Напротив, другие железы, включая потовые железы, слюнные железы и железы желудочно-кишечной системы, выделяют вещества, которые они производят через протоки, и эти вещества используются в непосредственной близости от железы.

Регулирование функций организма эндокринной системой зависит от существования специфических рецепторных клеток в органах-мишенях, которые особым образом реагируют на незначительные количества гормональных посредников. Некоторые эндокринные гормоны, такие как тироксин из щитовидной железы, влияют почти на все клетки организма; другие, такие как прогестерон из женского яичника, который регулирует слизистую оболочку матки, влияют только на один орган.Количество гормонов поддерживается механизмами обратной связи, которые зависят от взаимодействия между железами внутренней секреции, уровней различных гормонов в крови и активности органа-мишени. Гормоны действуют, регулируя метаболизм клеток. Ускоряя, замедляя или поддерживая активность ферментов в рецепторных клетках, гормоны контролируют рост и развитие, скорость метаболизма, сексуальные ритмы и размножение.

Гипофизарный контроль

Основная железа, то есть железа, регулирующая многие другие эндокринные железы, — это гипофиз, расположенный в основании мозга.Гипофиз, также называемый гипофизом, выделяет по крайней мере пять гормонов, которые напрямую влияют на другие эндокринные железы. Он секретирует тиреотропин, который управляет деятельностью щитовидной железы, адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирующий активность коры надпочечников, и три гонадотропных гормона, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и лютеотропный гормон (ЛТГ), все они контролируют рост и репродуктивную деятельность половых желез. Гипофиз также производит вещества, которые не действуют напрямую на другие железы внутренней секреции: соматотропный гормон или гормон роста, контролирующий рост всех тканей; антидиуретический гормон (АДГ), контролирующий скорость выведения воды с мочой; окситоцин, который стимулирует сокращение матки и помогает регулировать выработку молока грудью; и гормон, стимулирующий меланоциты, который регулирует активность меланоцитов или клеток, продуцирующих пигмент.

Надпочечник

Надпочечник — это еще одна эндокринная железа, регулируемая гипофизом. Кора надпочечников, внешняя часть каждого из двух надпочечников, вырабатывает альдостерон, кортизол и другие стероиды. Эти вещества регулируют концентрацию солей в жидкостях организма и метаболизм глюкозы, жиров и белков. Внутренняя часть железы, мозговой слой надпочечников, выделяет адреналин (адреналин) и норадреналин — вещества, связанные с вегетативной нервной системой, которые помогают организму реагировать на опасность или стресс.

Щитовидная железа

Щитовидная железа, расположенная ниже гортани и частично окружающая трахею, вырабатывает тироксин, который контролирует скорость метаболизма большинства клеток организма, и кальцитонин, который отвечает за поддержание надлежащего уровня кальция в сыворотке крови в организме.

Половые гормоны

Яички производят мужской половой гормон тестостерон, который контролирует развитие мужских половых органов, а также вторичные половые признаки.Гормон гипофиза ЛГ регулирует выработку тестостерона, а ФСГ инициирует образование сперматозоидов в яичках. У женщин ФСГ, ЛГ и ЛТГ интегрированы в сложные месячные циклы овуляции, выработки гормонов эстрогена и прогестерона яичниками и желтым телом и менструации; LTH также способствует лактации. Эстроген контролирует рост половых органов и груди и регулирует вторичные половые признаки. Самая важная функция прогестерона — подготовить слизистую оболочку матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Другие эндокринные железы

Другие эндокринные железы не контролируются непосредственно гипофизом. Четыре паращитовидных железы, расположенные за щитовидной железой, выделяют гормон, регулирующий метаболизм кальция и фосфата. Эндокринная часть поджелудочной железы, называемая островками Лангерганса, секретирует инсулин, регулирующий уровень сахара (глюкозы) в крови, и глюкагон, повышающий уровень сахара в крови. Тимус, который иногда считают другой эндокринной железой, обрабатывает лимфоциты у новорожденных животных, засевая лимфатические узлы и другие лимфатические ткани; он частично отвечает за развитие иммунной системы организма (см. иммунитет).Иногда почку считают эндокринной железой, потому что она секретирует гормон ренин, который вместе с другими веществами регулирует кровяное давление. Почки вырабатывают гликопротеин, называемый эритропоэтином, который стимулирует выработку красных кровяных телец. Шишковидная железа вырабатывает вещество под названием мелатонин, которое помогает регулировать внутренние часы организма.

Гипоталамус

Физиологические процессы находятся под контролем нервной системы, а также эндокринной системы, а железа, прилегающая к гипофизу, называемая гипоталамусом, является посредником между этими двумя системами.Гипоталамус выделяет вещества, регулирующие гипофиз, в ответ на раздражители нервной системы, включая запах, вкус, боль и эмоции. Таким образом, стресс, холод, тепло и другие стимулы высвобождают CRF или фактор, высвобождающий адренокортикотропный гормон, из гипоталамуса, вызывая выработку АКТГ гипофизом, который, в свою очередь, стимулирует выработку гормона надпочечников кортизола. Si

Нейроэндокринная гиперплазия желудка, дисплазия и неоплазия — критерии хирургической патологии

Определение

• Нейроэндокринные пролиферации клеток желудка возникают в различных условиях и проявляют особенности от гиперплазии до неоплазии

Альтернативные / исторические названия

• ВОЗ 2010 изменила эндокринную клетку на нейроэндокринную клетку при этих поражениях.
  • Гиперплазия эндокринных клеток и неоплазия — термины, эквивалентные тем, которые используются ниже

Критерии диагностики

• Карциноиды желудка и пролиферация нейроэндокринных клеток возникают в трех условиях
• Тип А — аутоиммунный гастрит
• Гиперплазия, дисплазия и неоплазия не редкость
• Большинство карциноидов имеют размер <1 см и не агрессивны
• Локальные метастазы в 8%
• Отдаленные метастазы в 2%
• Может не прогрессировать, даже если не резецирован
• Роль следующих неясна
• Инфекция Helicobacter
• Терапия ингибиторами протеиновой помпы
• Тип B — синдром Золлингера Эллисона с МЭН1 и без него
• Без MEN1 обычно наблюдается только гиперплазия нейроэндокринных клеток
• С МЭН1 может иметь дисплазию и неоплазию нейроэндокринных клеток
• Такие карциноиды могут вести себя агрессивно
• Тип C — спорадический
• Часто крупные и агрессивные
• Более половины могут проникнуть глубоко и дать метастазы
• Типы пролиферации нейроэндокринных клеток
• Окрашивание хромогранином и / или синаптофизином необходимо для оценки нейроэндокринных клеток
• Нормальные эндокринные клетки
• Отдельно разбросаны, преимущественно в базальном эпителии крипт
• Гиперплазия
• Линейные или микронодульные кластеры не менее 5 ячеек
• Микронодульные кластеры ≤150 мкм в наибольшем измерении
• Минимум 2 линейных цепи / мм или 1 микронодуль / мм
• Дисплазия (любой из нижеприведенных критериев)
• Увеличение и слияние пяти и более микронодулей
• > 150 микрон в наибольшем измерении
• Микроинфильтрация собственной пластинки
• Узелок с образованием новой стромы
• Неоплазия (карциноидная опухоль или хорошо дифференцированная нейроэндокринная опухоль / новообразование)
• Пролиферации эндокринных клеток желудка обычно имеют особенности, наблюдаемые в других хорошо дифференцированных эндокринных пролиферациях желудочно-кишечного тракта
• Обычно однородные мягкие ядра
• Периодические сообщения о разбросанных более крупных атипичных ядрах
• Трабекулярная, ацинарная, псевдогландулярная архитектура
• Переменная положительность по нейроэндокринным маркерам

Роберт В.