К клеткам иммунной системы относятся: ИММУННАЯ СИСТЕМА • Большая российская энциклопедия

Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток | Попова

Введение

В настоящее время трансплантация аллогенных ге­мопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) явля­ется единственным методом лечения, позволяющим достичь биологического излечения больных различ­ными гемобластозами, аплазиями кроветворения, первичными иммунодефицитами. В ее основе лежит перенос не только кроветворной, но и донорской им­мунной системы реципиенту. Если восстановление кроветворения у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) происходит в течение первого месяца после алло-ТГСК, то восстановление иммунной системы занимает несколько лет [1].

С «неполной» реконституцией, то есть в первую оче­редь неполным восстановлением количества иммуно- компетентных клеток, связано развитие различных осложнений, и в первую очередь тяжелых инфек­ционных осложнений как в раннем посттрансплантационном периоде (до +100 дня после алло-ТГСК), так и в более позднем [2]. Кроме этого, функцио­нальные особенности и взаимодействие различных иммунокомпетентных клеток обусловливают развитие иммунологических реакций — «трансплантат против опухоли» (РТПО) и «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [3, 4].

Условно весь посттрансплантационный период мож­но разделить на несколько этапов. Первый — этап до приживления трансплантата (англ. pre-engraftment), который занимает 30 дней после инфузии аллогенных ГСК реципиенту. Это время характеризуется полной аплазией кроветворения, что, как правило, сопрово­ждается развитием различных инфекционных ослож­нений. Проведение адекватной противомикробной терапии в этот период и постепенное восстановление моноцитов и гранулоцитов позволяют успешно конт­ролировать эти осложнения в самом раннем периоде после алло-ТГСК [2, 5].

Второй этап включает в себя непосредственно при­живление трансплантата и последующий ранний посттрансплантационный период, который занимает от +30 до +100 дня (англ. post-engraftment). Это время характеризуется глубоким клеточным и гуморальным иммунодефицитом, что также сопровождается часты­ми инфекционными осложнениями, среди которых зачастую превалируют вирусные инфекции. Другой частой проблемой в этом периоде является развитие острой РТПХ. Именно на этом этапе начинается восстановление различных иммунокомпетентных кле­ток, таких как цитотоксические CD8+ Т-клетки, CD4+ Т-хелперы, NK-клетки, Т-регуляторные клетки (Treg) (табл. 1). Полное восстановление же этих субпопуля­ций и других иммунокомпетентных клеток происхо­дит в позднем посттрансплантационном периоде, кото­рый занимает от 6 месяцев до нескольких лет [5, 6].

 

Таблица 1. Период восстановления различных субпопуляций клеток иммунной системы после алло-ТГСК [5, 6]

Table 1. Time of different immune cells recovery after allo-HSCT

Субпопуляция клеток	Время от алло-ТГСК до восстановления нормального уровня
Subsets of immune cells	Time from allo-HSCT to full immune recovery
Натуральные киллеры (NK-клетки)	От 1 мес до 6 мес
Natural killers (NK)	From 1 to 6 months
CD4+ Т-хелперы	Более 24 мес
CD4+ Т cells	More than 24 months
Цитотоксические CD8+ Т-клетки	От 1 до 18 мес
Cytotoxic CD8+ Т cells	From 1 to 18 months
Т-регуляторные клетки (Treg)	От 1 до 6 нед
Regulatory T cells (Treg)	From 1 to 6 weeks
Т-наивные клетки	От 8 до 9 мес
Naive T cells	From 8 to 9 months
T-клетки памяти	Более 24 мес
Memory T cells	More than 24 months
В-клетки (CD19+)	От 4 до 24 мес
CD19+ В cells	From 4 to 24 months

Целью данного обзора является описание основных этапов восстановления Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Защита от инфекционных агентов и противоопухо­левый контроль в первую очередь зависят от рекон­ституции Т-клеточного звена иммунной системы. Сам процесс его восстановления условно разделяют на два самостоятельных пути: тимус-зависимый и тимус-независимый. В первый месяц после алло-ТГСК восстановление лимфоцитов происходит по тимус- независимому пути, то есть за счет зрелых донор­ских Т-клеток, которые содержались в самом транс­плантате и были перелиты реципиенту вместе с ГСК, и в меньшей степени — за счет экспансии ранее суще­ствовавших хозяйских наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, которые «выжили» после проведенного кон­диционирования [7]. Экспансия как донорских, так и «хозяйских» Т-клеток происходит в ответ на высокую концентрацию интерлейкина (ИЛ)-7 и ИЛ-15, кото­рые вырабатываются самими Т-клетками в условиях лимфопении. Этот процесс называют «гомеостатиче­ской пролиферацией», которая носит компенсатор­ный характер и позволяет на какое-то время «воспол­нить» Т-клеточный дефицит [8]. Однако при такой пролиферации не меняется репертуар Т-клеточного рецептора (ТКР), так как эти клетки уже являются функционально зрелыми. Кроме этого, такая проли­ферация не заменяет периферический пул наивных Т-клеток у реципиента на донорский, так как в слу­чае пролиферации в условиях лимфопении наивные Т-клетки трансформируются в клетки, подобные клеткам памяти (memory-like), утрачивая при этом фе­нотип наивных Т-клеток. Таким образом, иммунный ответ является ограниченным ввиду ограниченного репертуара ТКР [7, 9, 10]. Образование нового пула Т-клеток при таком пути реконституции не происхо­дит, а в связи с тем что существование «хозяйских» Т-клеток и донорского Т-компартмента ограниченно по времени (3—6 месяцев), то в результате иммунный ответ, который реализуется этими клетками, носит преходящий характер [7].

Образование Т-клеток de novo происходит по тимус- зависимому пути (рис. 1). Для дальнейшего созрева­ния и пролиферации вновь образованные Т-клетки в костном мозге с током крови переносятся в тимус. Эти незрелые клетки являются предшественниками Т-лимфоцитов. Они не несут на своей поверхности ни­какого определяющего рецептора (CD3 CD4 CD8 ), в связи с чем их называют «трижды негативными» тимоцитами, или пре-Т-клетками. Дальнейшее созре­вание этих клеток условно можно разделить на два этапа. Первый этап происходит в кортикальном слое тимуса, где эти клетки активно делятся и пролифери­руют под действием различных цитокинов, в первую очередь ИЛ-7, который вырабатывается кортикаль­ными эпителиальными клетками [11]. Считается, что именно ИЛ-7 кортикальных эпителиальных кле­ток регулирует процесс дифференцировки тимоцитов, а именно формирование ТКР, который представляет собой поверхностный гетеродимерный белок, состоя­щий из двух субъединиц (α-, β- или γ-, δ-) , с помощью которого Т-клетка распознает и связывается с антиге­ном [12].

 

Рисунок 1. Тимус-зависимый путь образования Т-клеток [11, 13-17 20, 21 ]

Figure 1. Thymus-dependent pathway for the formation of T cells [11, 13-17, 20, 21]

1. Образование предшественников Т-клеток в костном мозге.

Development of T-cell precursors in the bone marrow.

2. Миграция предшественников Т-клеток в корковое вещество тимуса.

T-cell precursors migrate to the thymus cortex.

3. Реаранжировка ТКР

T-cell receptor gene rearrangement.

4. Позитивная тимическая селекция.

Positive selection of T cells in the thymus

5. Негативнаятимическаяселекция. Negative selection of T cells in the thymus.

6. Выход Т-клеток в периферическую кровь.

T cells moving to the peripheral blood.

 

В основе дифференцировки тимоцитов лежит про­цесс V(D) J-реаранжировки, результатом которого и является формирование ТКР. Гены ТКР состоят из сегментов, которые относятся к трем классам: V — отвечающий за «вариабельность», D — отвечающий за «разнообразие» и J — отвечающий за «связывание». В процессе перестройки гены из каждого сегмента свя­зываются друг с другом и образуют один экзон, кото­рый кодирует вариабельный участок ТКР, отвечающий за распознавание и связывание антигена. У млекопи­тающих в результате V(D)J-реаранжировки образу­ется несколько основных комбинации генов, которые называются локусами антигенных рецепторов, — это TCRB (локус β-цепи), TCRG (локус γ-цепи), которые располагаются на 7- й хромосоме, и α/δ-локус ТКР, рас­положенный на 14-й хромосоме; α/δ-локус, в свою оче­редь, состоит из двух локусов: TCRA и TDRD. При этом гены TDRD располагаются внутри локуса TCRA [13]. Если при перестройке происходит формирование ло- куса TCRB, то в результате эта клетка будет экспрес­сировать ТКР, состоящий из β-цепи. Одномоментно с этим происходит подавление экспрессии генов дру­гих локусов TCRG и TDRD и запускается перестрой­ка локуса TCRA, которая заключается в «вырезании» генов локуса TCRD, что приводит к формированию ТКР, состоящего из α- и β-цепей, и экспрессии CD4+ и CD8+ на поверхности Т-клетки [14]. Образовавшиеся CD4+CD8+ Т-клети называются «дважды позитивны­ми» Т-клетками, а сам процесс — «позитивной ти­мической селекцией». Результатом этого процесса является формирование ТКР, с помощью которого «дважды позитивные» Т-клетки могут распознавать рецепторы гистосовместимости собственных клеток микроокружения, что нужно для последующего адек­ватного взаимодействия Т-клеток с антиген-презентирующими клетками уже в контексте распознавания антигенов. До 75 % клеток, которые вступают в про­цесс позитивной селекции, подвергаются апоптозу ввиду неадекватной реаранжировки ТКР [15]. После этого CD4+CD8+ T- клетки мигрируют в мозговой слой тимуса, где при взаимодействии с антигенами эпите­лиальных тимических клеток происходит второй этап дифференцировки этих клеток [16].

Второй этап созревания αβ Т-клеток заключает­ся в формировании функциональной зрелости этих клеток, которая определяется способностью распоз­навать рецепторы главного комплекса гистосовмести­мости (ГКГ — MHC, major histocompatibility complex). Большая часть (около 90 %) αβ Т-клеток связывается с молекулами ГКГ, которые презентируются клетками микроокружения, — это эпителиальные кортикаль­ные клетки, фибробласты, макрофаги и дендритные клетки [15]. В зависимости от того, с каким рецеп­тором ГКГ связывается Т-клетка, она превращается или СD8⁺ (связываются с молекулами ГКГ I класса) или СD4⁺ (связываются с рецептором ГКГ II класса). Этот процесс называют «негативной тимической се­лекцией», который является ключевым механизмом формирования Т-клеточной центральной иммуно­логической толерантности, то есть невосприимчи­вости к собственным тканям [17]. Часть CD4+CD8+ Т-клеток при взаимодействии с эпителиальными кортикальными клетками начинает экспрессировать транскрипционный фактор Foxp3, что в дальнейшем определяет формирование отдельной популяции им- мунокомпетентных клеток — популяции CD4+CD25

high Т-регуляторных клеток (Treg), которая обеспечивает контроль толерантности к собственным антигенам пу­тем подавления аутореактивных Т-клеток, по каким- то причинам избежавших селекции в тимусе и вышед­ших на периферию. Помимо этого, Treg регулируют активацию CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также подавляют избыточную экспансию эффекторных Т-клеток после элиминации антигена [18, 19].

Таким образом, результатом селекции в тимусе яв­ляется образование зрелых, экспрессирующих ТКР, СD4⁺ и CD8+ Т-клеток, которые далее выходят в пери­ферическую кровь и разносятся по органам и тканям организма. Эти клетки называют недавними эмиг­рантами из тимуса (Recent Thymic Emigrant — RTE). Однако зрелые RTE-клетки в то же самое время яв­ляются функционально «незрелыми» или наивными Т-клетками, ввиду того что они еще не встречались с чужеродным антигеном [16, 17].

Продукция RTE-клеток зависит от возраста (рис. 2). Известно, что у детей первого года жизни продукция RTE является максимальной, что обеспечивает разно­образие ТКР и в дальнейшем позволяет реализовать иммунный ответ против широкого спектра различных антигенов. По мере взросления выработка RTE посте­пенно уменьшается, а постоянство периферического Т-клеточного пула происходит не за счет продукции RTE и разнообразия ТКР, а в большей степени за счет пролиферации Т-клеток на периферии [12].

 

Рисунок 2. Продукция RTE в зависимости от возраста [12]

Постоянство T-клеточного пула определяется двумя факторами: продукцией RTE и пролиферацией зрелых Т-клеток на периферии. С возрастом выработка наивных Т-клеток с различным репертуаром ТКР в тимусе уменьшается, а постоянство Т-клеточного пула осуществляется за счет зрелых Т-клеток, характеризующихся ограниченным репертуаром ТКР, на периферии.

Figure 2. Output of recent thymic emigrants depending on patients’ age [12]

T-cell homeostasis is determined by two main factors. These are the thymic output of RTE and the proliferation of peripheral T cells. The thymic output of na ve T cells with a diverse repertoire of T-cell receptors decreases with age, and peripheral T-cell homeostasis shifts to proliferation of peripheral mature T cells with a limited T-cell repertoire.

 

Возможность реализации иммунного ответа опреде­ляется не только этапами дифференцировки образу­ющихся Т-клеток в тимусе, но и является антиген-зависимой, так как для реализации своей эффекторной функции CD4+ и CD8+ Т-клетки в дальнейшем должны связаться с антигеном через молекулу ГКГ [17]. Таким образом, эта популяция Т-клеток в дальнейшем фор­мирует адаптивный или вторичный иммунный ответ, то есть иммунный ответ против конкретного антигена.

Другая, существенно меньшая часть αβ Т-клеток взаимодействует не с молекулами ГКГ, а с подобны­ми рецепторами MR1 (Т-клетки, ассоциированные со слизистыми, MAIT) или CD1d (Т-клетки — нату­ральные киллеры, ИКТ-клетки). МА!Т представляют собой субпопуляцию Т-клеток, которые преимущест­венно локализуются в слизистых желудочно-кишеч­ного тракта, бронхолегочной системы, а циркулиру­ющий пул составляет не более 10 % от общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов. ИКТ-клетки — на­именьшая субпопуляция иммунокомпетентных кле­ток, численность которой не превышает 0,1 % от обще­го количества циркулирующих Т-клеток. Активация и MAIT и ИКТ-клеток не требует распознавания ГКГ и является антиген-независимой, что обусловливает их способность взаимодействовать с любым антиге­ном. Эти клетки также отличаются способностью вы­рабатывать различные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ФНО), интерферон-γ, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17, что позволяет им быстро реализовать цитоток- сическую функцию [20, 21].

Если при V (DJ-реаранжировке «дважды негатив­ных» тимоцитов происходит формирование TCRG и TDRD, то в результате Т-клетка экспрессирует ТКР, состоящий из γ- и δ-цепей. γδ Т-клетки не проходят процесс позитивной тимической селекции и выходят в периферическую кровь, не неся на своей поверх­ности ни CD8, ни CD4 [14]. Поскольку созревание γδ Т-клеток определяется фактически только про­цессом V (D)J-реаранжировки, их функциональ­ная способность зависит от разнообразия их ТКР, что в результате дает возможность этим клеткам взаимодействовать с любым антигеном, что является ключевым в реализации первичного (врожденного) иммунного ответа [13, 14]. Эти клетки преимущест­венно локализуются в слизистых, а циркулирующий пул γδ Т-клеток составляет не более 10 % от общего числа Т-лимфоцитов [20].

Таким образом, в результате тимус-зависимого пути образуются две большие группы Т-клеток, функ­ция которых определяется способностью связывания с антигеном и, соответственно, участием в форми­ровании первичного или вторичного иммунного от­вета. Большинство Т-клеток взаимодействуют с ан­тигеном с участием молекулы ГКГ (это CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты) и участвуют в формировании адап­тивного иммунного ответа. Эти клетки также назы­вают конвенциональными Т-клетками. Другая часть Т-клеток, к которой относятся MAIT, NKT-клетки и γδ Т-клетки, являются неконвенциональными Т-клетками, так как для их активации не требуется связывание с антигеном с участием ГКГ, что дает им возможность взаимодействовать фактически с любым антигеном и формирует «первую линию» иммунной защиты, другими словами, первичный иммунный от­вет [20, 21].

Эффект алло-ТГСК основан на развитии аллоим- мунной РТПО, которая, по сути, является реализацией иммуноопосредованной реакции против конкретного антигена, в данном случае — опухолевого. Другими словами, феномен биологического излечения больных различными опухолевыми заболеваниями системы крови после алло-ТГСК заключается в восстановле­нии именно адаптивного иммунитета. После того, как чужеродный антиген впервые попал в организм, происходит его связывание с наивными Т-клетками через ТКР. Связывание антигена с наивной Т-клеткой приводит к ее активации, структурной реорганизации ее мембраны и цитоскелета, ремоделированию хрома­тина и экспрессии новых генов, изменениям в адгезии и миграции клеток, а также индукции клеточного де­ления. В результате этих перестроек формируется пул эффекторных Т-клеток, которые и уничтожают этот антиген [22].

Известно, что весь процесс трансформации наивных клеток в эффекторный пул занимает около недели [22, 23]. В исследованиях на мышах было показано, что на 8-й день после инфицирования вирусом лимфо­цитарного хориоменингита в периферической крови определяется максимальное количество эффекторных Т-клеток, которые экспрессируют на своей поверхно­сти активационный маркер CD44, утрачивая при этом хоуминг-рецепторы и маркеры адгезии. Помимо этого, эти клетки секретируют различные цитокины, такие как интерферон-γ, посредством которых они реализу­ют свою цитотоксическую функцию. Нужно отметить, что наивные Т-клетки не экспрессирует CD44 и не секретируют провоспалительные цитокины, что говорит о том, что они не способны к реализации эффекторной функции. Отличительной особенностью наивных Т-клеток является экспрессия как раз хоуминг-рецепторов, например CCR-7 или L-селектина, что дает возможность этим клеткам мигрировать во вторичные лимфоидные органы, где и происходит их финальная трансформация в эффекторные Т-клетки [23, 24].

После элиминации антигена часть эффекторных кле­ток погибает, а часть переходит в пул долгоживущих Т-клеток памяти. Формирование этого пула Т-клеток требует длительного времени. Показано, что Т-клетки памяти начинают определяться в периферической крови только к 40-му дню после первичного инфи­цирования [23]. Однако помимо классического пути формирования «иммунологической памяти» (наивные Т-клетки → эффекторные Т-клетки → Т-клетки памя­ти) есть неклассический путь, когда при первичном инфицировании часть наивных Т-клеток трансформи­руется в эффекторный пул, а другая часть сразу же пе­реходит в пул Т-клеток памяти [25, 26]. Как при клас­сическом, так и при неклассическом пути происходит формирование популяции иммунокомпетентных кле­ток (популяции Т-клеток памяти), которая реализует быстрый иммунный ответ при повторном попадании чужеродного антигена без участия наивных Т-клеток [24]. Пул Т-клеток памяти является гетерогенным, так как включает в себя иммунокомпетентные клетки, которые, имея различный иммунофенотип, отлича­ются своими функциональными свойствами, различ­ной пролиферативной способностью и локализацией (табл. 2) [27, 28]. Условно Т-клетки памяти разделяют на две группы: истинные клетки памяти, к которым относят Т-стволовые клетки памяти (Tscm) и Т-клетки центральной памяти (Tcm), и эффекторный пул, состо­ящий из переходных Т-клеток (или Т-клетки транзиторной памяти, Ttm), Т-клеток эффекторной памяти (Tem), терминальных эффекторов (Тte) и Т-клеток ре­зидуальной памяти (Trm) [29, 30].

В ходе многих исследований было выявлено, что Т-клетки памяти в первую очередь имеют различ­ный иммунофенотип [27—30]. Показано, что основ­ными маркерами этих клеток являются CD45RA, CD45R0, CD62L, CCR-7, CD27, CD28 [30].

CD45 представляет собой трансмембранный глико­протеин, который экспрессируется на всех ядросодер­жащих клетках. Через этот рецептор происходит пере­дача сигнала от ТКР. Вместе с тем выделяют несколько изоформ CD45, которые по-разному экспрессируются на Т-клетках. Иммунофенотип CD45RA+CD45R0^— ха­рактеризует наивные Т-клетки. Есть исследования, ко­торые показали, что при активации эти клетки начи­нают экспрессировать CD45R0 и утрачивают CD45RA [31, 32]. Таким образом, экспрессия CD45R0 отражает пролиферативную способность Т-клеток и характерна для популяции Т-клеток памяти (Tcm, Ttm, Tem) [31].

Экспрессия хоуминг-рецепторов и маркеров адге­зии характеризует способность Т-клеток к миграции во вторичные лимфоидные органы. Экспрессия CD62L и CCR-7 характерна в большей степени для наивных Т-клеток и истинных Т-клеток памяти, что отражает их больший пролиферативный потенциал. Более диф­ференцированные Т-клетки эффекторного пула (Ttm, Tem, Tte) не экспрессируют эти маркеры, что свиде­тельствует о том, что эти клетки не способны к про­лиферации во вторичных лимфоидных органах [33]. Как правило, вместе с экспрессией молекул адгезии Т-клетки экспрессируют и костимулирующие рецеп­торы CD27, CD28 [30].

Отличительной особенностью популяции истин­ных клеток памяти является их способность к дли­тельной пролиферации даже в отсутствие антигена, что обеспечивает самоподдержание всей популяции. На этом основан феномен «иммунологической памя­ти», что позволяет хранить информацию о конкретном антигене и при его попадании в организм реализовать иммунный ответ против него [34—36]. Долгое время считалось, что субпопуляцией истинных клеток па­мяти является популяция Tcm [27, 28]. Однако в даль­нейшем была выделена субпопуляция Tscm, которая функционально соответствовала популяции Tcm, однако иммунофенотипически в большей степени походила на наивные Т-клетки (CD45RA+CD45R0^— CCR7⁺CD62L⁺CD27⁺CD28⁺) [37, 38]. В результате про­веденных экспериментов по заражению макак вирусом иммунодефицита было выявлено, что эта субпопуля­ция способна к значимо более длительной пролифера­ции даже в условиях отсутствия вируса в сравнении с субпопуляцией Tcm [39, 40]. В дальнейшем было доказано, что Tscm являются предшественниками как Tcm, так и Т-клеток эффекторного пула [41, 42].

Исследования показали, что среди всей популяции Т-клеток памяти есть клетки, характеризующиеся продукцией интерферона-γ, ФНО, ИЛ-2, с помощью которых они быстро реализуют свою цитотоксиче- скую функцию. Истинные клетки памяти сами не мо­гут реализовать быстрый иммунный ответ. Была вы­делена популяция эффекторных Т-клеток памяти [27, 43]. Однако в ряде случаев было замечено, что в пери­ферической крови встречается субпопуляция Т-клеток с иммунофенотипом CCR7/CD62LCD28+, кото­рая является более «зрелой» и более «активной», чем субпопуляция Tcm, но менее дифференцированной, чем субпопуляция Tem. Таким образом, эти клетки были названы переходными, или транзиторными,

 

Таблица 2. Основные субпопуляции Т-клеток памяти [30]

Table 2. Main subsets of memory T cells [30]

Субпопуляции Т-клеток памяти T-memory cell subsets		Иммунофенотип Immunophenotype	Свойства Characteristics
Истинные клетки памяти True memory cells	Т-стволовые клетки памяти (Tscm) T-memory stem cells (Tscm)	CD45RA+CD45R0— CD62L+CCR7+ CD27+CD28+	Обеспечивают самообновление и самоподдержание популяции клеток памяти и хранение информации о конкретном антигене. Локализуются преимущественно в костном мозге и лимфатической ткани These cells provide self-renewal and self-maintenance of the whole population of memory T-cells and store the information about the specific antigen. They are localized in the bone marrow and lymphoid tissue
	Т-клетки центральной памяти (Tcm) T-central memory (Tcm)	CD45RA-CD45R0+ CD62L+CCR7+ CD27+CD28+	Обеспечивают самоподдержание Т-клеток памяти, преимущественно локализуются в лимфатических узлах и костном мозге, способны быстро дифференцироваться в эффекторные клетки через Т-клетки транзиторной памяти These cells provide self-maintenance of T-memory cells and reside mostly in the bone marrow and lymphoid tissue. These cells are capable of differentiating promptly into transitional and effector T-cells
Эффекторный пул Effector pool of T-cells	Т-клетки транзиторной памяти (Ttm) T-transitional memory (Ttm)	CD45RA—CD45R0+ CD62L—CCR7— CD27+CD28+	Способны к быстрой дифференцировке в эффекторные клетки при контакте с антигеном, после чего они переходят в Tcm These cells are interim and transitional between memory and effector T-cells. After interaction with the antigen, these cells differentiate into effector cells and subsequently to central memory T-cells
	Т-клетки эффекторной памяти (Tem) Т-effector memory (Tem)	CD45R0+CCR7—CD27+CD28— (оценка CD45RA и CD62L не производится) (CD45RA and CD62L are not investigated)	Преимущественно определяются в циркулирующей крови и тканях, быстро реагируют на встречу с антигеном и обеспечивают развитие иммунного ответа These cells circulate mostly in the peripheral blood and move into different tis­sues, where they respond promptly to the antigen encounter thus providing the respective immune reaction
	Т-терминальные эффекторы (Tte) Т-terminal effectors (Tte)	CD45R0—CCR7—CD27—CD28— (оценка CD45RA и CD62L не производится) (CD45RA and CD62L are not investigated	Наиболее дифференцированные эффекторные клетки, обеспечивающие быстрый иммунный ответ против конкретного антигена The most mature, terminally differentiated effector T-cells that provide instant im­munity against the antigen and subsequently undergo apoptosis
	Т-клетки резидуальной памяти (Trm) Т-residual memory cells (Trm)	CD69+CD103+CD62L—	Являются терминально-дифференцированными эффекторными клетками, реализующими иммунный ответ в месте своей локализации в различных органах и тканях (коже, бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта) These cells are terminally differentiated effector cells providing local immunity in the periphery (in the skin, bronchopulmonary system and gastrointestinal tract)

Т-клетками (Ttm) [44—46]. Помимо этого, в перифери­ческой крови также нередко определяются Т-клетки, которые не несут на своей поверхности ни CCR-7, CD62L, ни CD27, CD28. Отличительной чертой этой популяции является крайне низкая способность к про­лиферации, что также свидетельствует о высокой диф- ференцировке этих клеток. Они были определены как терминальные эффекторные Т-клетки (Tte) [47].

Кроме циркулирующего пула Т-клеток памяти есть пул нециркулирующих Т-клеток резидуальной па­мяти (Trm), который характеризуется высокой экс­прессией CD69 и провоспалительных цитокинов интерферона-γ, ФНО, ИЛ-2, ИЛ-17. Чаще всего эти клетки определяются на слизистых и функционально являются эффекторными клетками, реализующими иммунный ответ непосредственно в месте своей лока­лизации [36, 48].

Таким образом, формирование адаптивного имму­нитета основывается на формировании пула долго­живущих Т-клеток памяти (Tscm, Tcm), активация которых происходит в результате повторного контакта с антигеном, что в дальнейшем запускает формиро­вание пула эффекторных Т-клеток, непосредственно реализующих сам иммунный ответ. Формирование адаптивного иммунитета невозможно без участия наивных Т-клеток, которые, по сути, являются пред­шественниками всей популяции Т-клеток памяти. Наиболее дифференцированные Т-клетки — терми­нальные эффекторы являются наиболее функциональ­но активной субпопуляцией, но при этом не обладают пролиферативной способностью и погибают сразу же после реализации своей эффекторной функции.

Долгое время считалось, что аллореактивными Т-клетками, которые запускают развитие РТПХ, являются функционально активные, терминально­дифференцированные Т-клетки [49, 50]. Однако ис­следования показали, что через 12 часов после ин- фузии аллогенных ГСК и до +3 дня большинство донорских Т-клеток экспрессируют хемокиновый ре­цептор CCR-7 и хоуминг-рецепторы: CD4+ Т-клетки экспрессируют L-селектин (CD62L), CD8+ Т-клетки — CD62L и α4β7-интегрин. Именно это и обусловливает возможность мигрирации этих клеток в различные органы и ткани, где они и запускают РТПХ [51, 52]. В эксперименте на мышах была доказана принадлеж­ность этой аллореактивной популяции CD62L+CCR-7+ Т-клеток к наивным Т-лимфоцитам, инфильтрация ко­торыми была выявлена в ткани желудочно-кишечного тракта тех мышей, у которых впоследствии развилась тяжелая острая РТПХ [51]. Вместе с тем было пока­зано, что зрелые функционально активные Т-клетки не индуцируют развитие РТПХ, так как они не спо­собны к пролиферации во вторичных лимфоидных ор­ганах и дальнейшей миграции в органы-мишени ввиду отсутствия CD62L и CCR-7 [52]. Таким образом, было доказано, что аллореактивными Т-клетками, кото­рые индуцируют развитие острой РТПХ, являются наивные Т-лимфоциты, а не эффекторные Т-клетки. На этих данных основано использование циклофос- фамида (ЦФ) на +3, +4 день после алло-ТГСК в каче­стве профилактики острой РТПХ, который удаляет сформировавшийся к этому времени клон аллореактивных Т-клеток и тем самым протектирует развитие острой РТПХ [53, 54]. Помимо этого, важно отметить, что ЦФ практически не оказывает влияния на истин­ные Т-клетки памяти (Tcm и Тscm). Это, в свою оче­редь, говорит о меньшем его воздействии на тимус, что обеспечивает возможность дальнейшей реконсти­туции адаптивного иммунитета [55, 56].

Альтернативой ЦФ в режимах профилактики острой РТПХ является антитимоцитарный глобулин (АТГ). Однако его применение значительно удлиняет время восстановления практически всех субпопуля­ций иммунокомпетентных клеток ввиду того, что сам препарат является поликлональным антителом, кото­рое получают из гипериммунной сыворотки лошадей (тимоглобулин — из кроличьей сыворотки), имму­низированных Т-лимфоцитами человека. Эта сыво­ротка содержит широкий спектр антител, которые комплементарно связываются со своими эпитопами на Т-клетках реципиента и тем самым обеспечивают массивную Т-клеточную деплецию как в перифериче­ской крови, так и в лимфоидных тканях. Помимо того, что АТГ деплетирует весь лимфоидный компартмент, он также оказывает воздействие на тимус, вызывая апоптоз кортикальных эпителиальных клеток тиму­са, что приводит к отсроченной реконституции всего Т-клеточного пула в течение более чем 2 лет после алло-ТГСК [57, 58].

При сравнении режимов с АТГ и с ЦФ было пока­зано, что после использования ЦФ в течение первого месяца после алло-ТГСК содержание αβ T- клеток зна­чимо выше, чем после АТГ [59]. Содержание как CD4+, так CD8+ Т-клеток на +730 день алло-ТГСК после при­менения АТГ все еще не достигает нормальных зна­чений [60]. Это объясняет и лучшие клинические ре­зультаты при использовании ЦФ по сравнению с АТГ в режимах профилактики острой РТПХ [61—63], кото­рые показывают значимо меньшую частоту развития тяжелой острой РТПХ, лучшую общую и безрецидив- ную выживаемость.

Другим патогенетически обоснованным методом профилактики острой РТПХ является применение ведолизумаба — моноклонального антитела, которое, связываясь с α4β7- интегрином, блокирует миграцию Т-клеток в органы-мишени и предупреждает развитие РТПХ [64].

Восстановление Т-клеточного звена иммунной системы после алло-ТГСК является возможным в первую очередь благодаря способности Т-клеток к пролиферации и при необходимости генерации эффекторного пула Т-клеток in vivo. В экспериментах на мышах было показано, что трансплантация толь­ко лишь эффекторных Т-клеток, даже в больших до­зах, не обеспечивает реконституцию Т-клеточного звена иммунной системы, ввиду того что эти клетки не обладают пролиферативной способностью [65—67]. Трансплантация же селектированных Т-клеток цент­ральной памяти (Tcm) приводит к генерации пула эф- фекторных Т-клеток без развития РТПХ [68]. Однако при иммунофенотипировании и анализе репертуара Т-клеточного рецептора было доказано, что только лишь наивные Т-клетки и стволовые Т-клетки памя­ти (Tscm) могут обеспечить генерацию гетерогенного пула Т-клеток памяти, включая Tcm и эффекторный пул [42]. На основании всего вышесказанного мож­но заключить, что применение деплеции αβ Т-клеток ex vivo как метода профилактики острой РТПХ, с од­ной стороны, практически полностью исключает воз­можность развития этого осложнения, так как в его ос­нове лежит механическое удаление из трансплантата, прежде всего, наивных Т-клеток [69]. Однако, с дру­гой стороны, применение этого метода профилакти­ки РТПХ, с биологической точки зрения, особенно у взрослых больных (старше 20 лет), не может обес­печить «полноценное» восстановление Т-клеточного звена иммунной системы. Это связано с тем, что в та­кой ситуации восстановление Т-клеточного звена осу­ществляется за счет гомеостатической пролиферации γδ Т-клеток, которые реализуют первичный иммун­ный ответ, но не обеспечивают развитие адаптивного иммунитета, в том числе и противоопухолевого [70, 71]. Помимо этого, у этих больных образование de novo наивных αβ Т-клеток ограничено повреждением тимуса в результате предшествующей химиотерапии и проведением предтрансплантационного кондицио­нирования, а также возрастными изменениями (ин­волюцией тимуса) [72—76].

Считается, что использование миелоаблативных режимов ассоциировано с отсроченной реконсти­туцией Т-клеточного звена иммунной системы [77, 78]. Показано, что проведение тотального облучения тела или использование бусульфана в миелоаблативной дозе вызывает необратимую гибель эпители­альных кортикальных клеток тимуса, в результате чего образование лимфоидных популяций становит­ся практически невозможным даже у детей [75, 76]. Использование режимов пониженной интенсивности значимо меньше повреждает эпителиальные клетки тимуса, что дает возможность для более быстрого вос­становления Т-клеточного звена по сравнению с миелоаблативными режимами [79, 80]. Это доказывает выявление ИТЕ-клеток в периферической крови боль­ных после режима пониженной интенсивности уже на сроках +3.. .+6.. .+12 месяцев после алло-ТГСК. При этом у больных после миелоаблативного кондициони­рования ИТЕ на этих же сроках не определяются [81, 82]. Помимо этого, было показано, что восстановле­ние количества наивных Т-клеток у детей после алло- ТГСК в режиме пониженной интенсивности достига­ет физиологической нормы не менее чем через 2 года. У взрослых (старше 20 лет) даже через 3 года после алло-ТГСК количество наивных Т-клеток остается зна­чимо ниже возрастной нормы [83].

Таким образом, полноценное восстановление Т-клеточного звена иммунной системы после алло-ТГСК зависит от продукции наивных Т-клеток де novo, которая в дальнейшем приводит к формирова­нию адаптивного, в том числе противоопухолевого, иммунитета. Возраст больных, а также выбор пред- трансплантационного кондиционирования и режима профилактики острой РТПХ влияют на скорость вос­становления Т-клеточного звена иммунной системы у больных после алло-ТГСК.

1. Mehta R.S., Rezvani K. Immune reconstitution post allogeneic transplant and the impact of immune recovery on the risk of infection. Virulence. 2016; 7(8): 901–16. DOI: 10.1080/21505594.2016.1208866.

2. Kim B.E., Koh K.N., Im H.J., Seo J.J. Factors influencing lymphocyte reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children. Korean J Hematol. 2012; 47(1): 44–52. DOI: 10.5045/kjh.2012.47.1.44.

3. de Koning C., Plantinga M., Besseling P. et al. Immune Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Children. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(2): 195–206. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.08.028.

4. Drokov M.Y., Davydova J.O., Kuzmina L.A. et al. Level of Granzyme B-positive T-regulatory cells is a strong predictor biomarker of acute Graft-versus-host disease after day +30 after allo-HSCT. Leuk Res. 2017; 54: 25–9. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.01.014.

5. Williams K.M., Gress R.E. Immune reconstitution and implications for immunotherapy following haematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol. 2008; 21(3): 579–96. DOI: 10.1016/j.beha.2008.06.003.

6. Ogonek J., Kralj Juric M., Ghimire S. et al. Immune Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2016; 7: 507. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00507.

7. Krenger W., Blazar B. R., Holländer G.A. Thymic T-cell development in allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2011; 117(25): 6768–76. DOI: 10.1182/blood-2011-02-334623.

8. Bourgeois C., Stockinger B. T cell homeostasis in steady state and lymphopenic conditions. Immunol Lett. 2006; 107(2): 89–92. DOI: 10.1016/j.imlet.2006.08.001.

9. Ge Q., Rao V.P., Cho B.K. et al. Dependence of lymphopenia-induced T cell proliferation on the abundance of peptide/ MHC epitopes and strength of their interaction with T cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98(4): 1728–33. DOI: 10.1073/pnas.98.4.1728.

10. Jameson S.C. T cell homeostasis: keeping useful T cells alive and live T cells useful. Semin Immunol. 2005; 17(3): 231–7. DOI: 10.1016/j.smim.2005.02.003.

11. Pénit C., Lucas B., Vasseur F. Cell expansion and growth arrest phases during the transition from precursor (CD4-8-) to immature (CD4+ 8+ ) thymocytes in normal and genetically modified mice. J Immunol. 1995; 15; 154(10): 5103–13.

12. Ye P., Kirschner D.E. Measuring emigration of human thymocytes by T-cell receptor excision circles. Crit Rev Immunol. 2002; 22(5–6): 483–97.

13. Onozawa M., Aplan P.D. llegitimate V(D)J recombination involving nonantigen receptor loci in lymphoid malignancy. Genes Chromosomes Cancer. 2012; 51(6): 525–35. DOI: 10.1002/gcc.21942.

14. Kreslavsky T., Gleimer M., Garbe A.I., von Boehmer H. αβ versus γδ fate choice: counting the T-cell lineages at the branch point. Immunol Rev. 2010; 238(1): 169–81. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00947.x.

15. Albano F., Vecchio E., Renna M. et al. Insights into Thymus Development and Viral Thymic Infections. Viruses. 2019; 11(9): 836. DOI: 10.3390/v11090836.

16. Godfrey D.I., Kennedy J., Suda T., Zlotnik A. A developmental pathway involving four phenotypically and functionally distinct subsets of CD3– CD4– CD8– triple-negative adult mouse thymocytes defined by CD44 and CD25 expression. J Immunol. 1993; 150(10): 4244–52.

17. Gardner J.M., Fletcher A.L., Anderson M.S., Turley S.J. AIRE in the thymus and beyond. Curr Opin Immunol. 2009; 21(6): 582–9. DOI: 10.1016/j.coi.2009.08.007.

18. Kondĕlková K., Vokurková D., Krejsek J. et al. Regulatory T cells (TREG) and their roles in immune system with respect to immunopathological disorders. Acta Medica (Hradec Kralove). 2010; 53(2): 73–7. DOI: 10.14712/18059694.2016.63.

19. Дроков М.Ю., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А. и др. Роль гранзима В в популяции Т-регуляторных клеток у больных после трансплантации аллогенного костного мозга. Гематол трансфузиол. 2016; 61(1): 32–7. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-32-37.

20. Ivanov S., Paget C., Trottein F. Role of non-conventional T lymphocytes in respiratory infections: the case of the pneumococcus. PLoS Pathog. 2014; 10(10): e1004300. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004300.

21. Yamamoto R., Xu Y., Ikeda S. et al. Thymic Development of a Unique Bone Marrow-Resident Innate-like T Cell Subset with a Potent Innate Immune Function. J Immunol. 2019; 203(1): 167–77. DOI: 10.4049/jimmunol.1900111.

22. Oehen S., Brduscha-Riem K. Differentiation of naive CTL to effector and memory CTL: correlation of effector function with phenotype and cell division. J Immunol. 1998; 161(10): 5338–46.

23. Kaech S.M., Hemby S., Kersh E., Ahmed R. Molecular and functional profiling of memory CD8 T cell differentiation. Cell. 2002; 111(6): 837–51. DOI: 10.1016/s0092-8674(02)01139-x.

24. Lau C.M., Sun J.C. The widening spectrum of immunological memory. Curr Opin Immunol. 2018; 54: 42–9. DOI: 10.1016/j.coi.2018.05.013.

25. Lauvau G., Vijh S., Kong P. et al. Priming of memory but not effector CD8 T cells by a killed bacterial vaccine. Science. 2001; 294(5547): 1735–9. DOI: 10.1126/science.1064571.

26. Manjunath N., Shankar P., Wan J. et al. Effector differentiation is not prerequisite for generation of memory cytotoxic T lymphocytes. J Clin Invest. 2001; 108(6): 871–8. DOI: 10.1172/JCI13296.

27. Sallusto F., Lenig D., Förster R. et al. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature. 1999; 401(6754): 708–12. DOI: 10.1038/44385.

28. Hamann D., Baars P.A., Rep M.H. et al. Phenotypic and functional separation of memory and effector human CD8+ T cells. J Exp Med. 1997; 186(9): 1407–18.

29. Mahnke Y.D., Beddall M.H., Roederer M. OMIP-013: differentiation of human T-cells. Cytometry A. 2012; 81(11): 935–6. DOI: 10.1002/cyto.a.22201.

30. Mahnke Y.D., Brodie T.M., Sallusto F. et al. The who’s who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets. Eur J Immunol. 2013; 43(11): 2797–809. DOI: 10.1002/eji.201343751.

31. Johannisson A., Festin R. Phenotype transition of CD4+ T cells from CD45RA to CD45R0 is accompanied by cell activation and proliferation. Cytometry. 1995; 19(4): 343–52. DOI: 10.1002/cyto.990190409.

32. Akbar A.N., Terry L., Timms A. et al. Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells. J Immunol. 1988; 140(7): 2171–8.

33. Picker L.J., Treer J.R., Ferguson-Darnell B. et al. Control of lymphocyte recirculation in man. II. Differential regulation of the cutaneous lymphocyte-associated antigen, a tissue-selective homing receptor for skin-homing T cells. J Immunol. 1993; 150(3): 1122–36.

34. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol. 2004; 22: 745–63. DOI: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702.

35. Stemberger C., Neuenhahn M., Gebhardt F.E. et al. Stem cell-like plasticity of naïve and distinct memory CD8 + T cell subsets. Semin Immunol. 2009; 21(2): 62–8. DOI: 10.1016/j.smim.2009.02.004.

36. Mueller S.N., Gebhardt T., Carbone F.R., Heath W.R. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol. 2013; 31: 137–61. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095954.

37. Fagnoni F.F., Vescovini R., Passeri G. et al. Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood. 2000; 95(9): 2860–8.

38. Lugli E., Pinti M., Nasi M. et al. Subject classification obtained by cluster analysis and principal component analysis applied to flow cytometric data. Cytometry A. 2007; 71(5): 334–44. DOI: 10.1002/cyto.a.20387.

39. Gattinoni L., Lugli E., Ji Y. et al. A human memory T cell subset with stem cell-like properties. Nat Med. 2011; 17(10): 1290–7. DOI: 10.1038/nm.2446.

40. Lugli E., Dominguez M.H., Gattinoni L. et al. Superior T memory stem cell persistence supports long-lived T cell memory. J Clin Invest. 2013; 123(2): 594–9. DOI: 10.1172/JCI66327.

41. Feuerer M., Beckhove P., Bai L. et al. Therapy of human tumors in NOD/ SCID mice with patient-derived reactivated memory T cells from bone marrow. Nat Med. 2001; 7(4): 452–8. DOI: 10.1038/86523.

42. Cieri N., Oliveira G., Greco R. et al. Generation of human memory stem T cells after haploidentical T-replete hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2015; 125(18): 2865–74. DOI: 10.1182/blood-2014-11-608539.

43. Gattinoni L., Speiser D.E., Lichterfeld M., Bonini C. T memory stem cells in health and disease. Nat Med. 2017; 23(1): 18–27. DOI: 10.1038/nm.4241.

44. Fritsch R.D., Shen X., Sims G.P. et al. Stepwise differentiation of CD4 memory T cells defined by expression of CCR7 and CD27. J Immunol. 2005; 175(10): 6489–97. DOI: 10.4049/jimmunol.175.10.6489.

45. Okada R., Kondo T., Matsuki F. et al. Phenotypic classification of human CD4 + T cell subsets and their differentiation. Int Immunol. 2008; 20(9):1189–99. DOI: 10.1093/intimm/dxn075.

46. Picker L.J., Reed-Inderbitzin E.F., Hagen S.I. et al. IL-15 induces CD4 effector memory T cell production and tissue emigration in nonhuman primates. J Clin Invest. 2006; 116(6): 1514–24. DOI: 10.1172/JCI27564.

47. Geginat J., Lanzavecchia A., Sallusto F. Proliferation and differentiation potential of human CD8 + memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines. Blood. 2003; 101(11): 4260–6. DOI: 10.1182/blood-2002-11-3577.

48. Schreiner D., King C.G. CD4 + Memory T Cells at Home in the Tissue: Mechanisms for Health and Disease. Front Immunol. 2018; 9: 2394. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02394.

49. Billingham RE. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect. 1966; 62: 21–78.

50. Krenger W., Holländer G.A. The immunopathology of thymic GVHD. Semin Immunopathol. 2008; 30(4): 439–56. DOI: 10.1007/s00281-008-0131-6.

51. Beilhack A., Schulz S., Baker J. et al. In vivo analyses of early events in acute graft-versus-host disease reveal sequential infiltration of T-cell subsets. Blood. 2005; 106(3): 1113–22. DOI: 10.1182/blood-2005-02-0509.

52. Wysocki C.A., Panoskaltsis-Mortari A., Blazar B.R., Serody J.S. Leukocyte migration and graft-versus-host disease. Blood. 2005; 105(11): 4191–99. DOI: 10.1182/blood-2004-12-4726.

53. Дроков М.Ю., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А. и др. Трансплантация аллогенного костного мозга без проведения предтрансплантационного кондиционирования с использованием циклофосфамида и мезенхимальных стромальных клеток в качестве индукции толерантности. Гематол трансфузиол. 2014; 59(1): 42–6.

54. Luznik L., O‘Donnell P.V., Symons H.J. et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14(6): 641–50. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.

55. Cieri N., Peccatori J., Oliveiera G. et al. Tracking T cell dynamics in the first month after haploidentical HSCT with post-transplant cyclophosphamide reveals a predominant contribution of memory stem T cells to the early phase of immune reconstitution. Blood. 2013; 122(21): 4615. DOI: 10.1182/blood.V122.21.4615.4615.

56. Al-Homsi A.S., Roy T.S., Cole K. et al. Post-Transplant High-Dose Cyclophosphamide for the Prevention of Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(4): 604–11. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.08.014.

57. Servais S., Menten-Dedoyart C., Beguin Y. et al. Impact of Pre-Transplant Anti-T Cell Globulin (ATG) on Immune Recovery after Myeloablative Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation. PLoS One. 2015; 10(6): e0130026. DOI: 10.1371/journal.pone.0130026.

58. Storek J., Mohty M., Boelens J.J. Rabbit anti-T cell globulin in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(6): 959–70. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.11.676.

59. Retière C., Willem C., Guillaume T. et al. Impact on early outcomes and immune reconstitution of high-dose post-transplant cyclophosphamide vs anti-thymocyte globulin after reduced intensity conditioning peripheral blood stem cell allogeneic transplantation. Oncotarget. 2018; 9(14): 11451–64. DOI: 10.18632/oncotarget.24328.

60. Bosch M., Dhadda M., Hoegh-Petersen M. et al. Immune reconstitution after anti-thymocyte globulin-conditioned hematopoietic cell transplantation. Cytotherapy. 2012; 14(10): 1258–75. DOI: 10.3109/14653249.2012.715243.

61. Battipaglia G., Labopin M., Kröger N. et al. Posttransplant cyclophosphamide vs antithymocyte globulin in HLA-mismatched unrelated donor transplantation. Blood. 2019; 134(11): 892–9. DOI: 10.1182/blood.2019000487.

62. Nykolyszyn C., Granata A., Pagliardini T. et al. Posttransplantation cyclophosphamide vs antithymocyte globulin as GVHD prophylaxis for mismatched unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019. DOI: 10.1038/s41409-019-0682-2.

63. Pagliardini T., Harbi S., Fürst S. et al. Post-transplantation cyclophosphamidebased haploidentical versus Atg-based unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for patients younger than 60 years with hematological malignancies: a single-center experience of 209 patients. Bone Marrow Transplant. 2019; 54(7): 1067–76. DOI: 10.1038/s41409-018-0387-y.

64. Fløisand Y., Lundin K.E.A., Lazarevic V. et al. Targeting Integrin α4β7 in Steroid-Refractory Intestinal Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2017; 23(1): 172–5. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.10.009.

65. Wherry E.J., Teichgräber V., Becker T.C. et al. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets. Nat Immunol. 2003; 4(3): 225–34. DOI: 10.1038/ni889.

66. Graef P., Buchholz V.R., Stemberger C. et al. Serial transfer of single-cellderived immunocompetence reveals stemness of CD8(+) central memory T cells. Immunity. 2014; 41(1): 116–26. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.018.

67. Gattinoni L. Memory T cells officially join the stem cell club. Immunity. 2014; 41(1): 7–9. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.07.003.

68. Huang W., Mo W., Jiang J. et al. Donor Allospecific CD44high Central Memory T Cells Have Decreased Ability to Mediate Graft-vs.-Host Disease. Front Immunol. 2019; 10: 624. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00624.

69. Масчан М.А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов — надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Рос. журн. детской гематол. онкол. 2015; 2(3): 34–8.

70. Lamb L.S. Jr, Henslee-Downey P.J., Parrish R.S. et al. Increased frequency of TCR gamma delta + T cells in disease-free survivors following T cell-depleted, partially mismatched, related donor bone marrow transplantation for leukemia. J Hematother. 1996; 5(5): 503–9. DOI: 10.1089/scd.1.1996.5.503.

71. Saad A., Lamb L. Ex vivo T-cell depletion in allogeneic hematopoietic stem cell transplant: past, present and future. Bone marrow transplantation 2017; 52(9): 1241–8. DOI: 10.1038/bmt.2017.22.

72. Weinberg K., Blazar B.R., Wagner J.E. et al. Factors affecting thymic function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2001; 97(5): 1458–66. DOI: 10.1182/blood.v97.5.1458.

73. Jiménez M., Martínez C., Ercilla G. et al. Clinical factors influencing T-cell receptor excision circle (TRECs) counts following allogeneic stem cell transplantation in adults. Transpl Immunol. 2006; 16(1): 52–9. DOI: 10.1016/j.trim.2006.02.006.

74. Castermans E., Hannon M., Dutrieux J. et al. Thymic recovery after allogeneic hematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning is limited to patients younger than 60 years of age. Haematologica. 2011; 96(2): 298–306. DOI: 10.3324/haematol.2010.029702.

75. Chung B., Barbara-Burnham L., Barsky L., Weinberg K. Radiosensitivity of thymic interleukin-7 production and thymopoiesis after bone marrow transplantation. Blood. 2001; 98(5): 1601–6. DOI: 10.1182/blood.v98.5.1601.

76. Fletcher A.L., Lowen T.E., Sakkal S. et al. Ablation and regeneration of tolerance-inducing medullary thymic epithelial cells after cyclosporine, cyclophosphamide, and dexamethasone treatment. J Immunol. 2009; 183(2): 823–31. DOI: 10.4049/jimmunol.0900225.

77. MacVittie T.J., Bennett A.W., Cohen M.V. et al. Immune cell reconstitution after exposure to potentially lethal doses of radiation in the nonhuman primate. Health Phys. 2014; 106(1): 84–96. DOI: 10.1097/HP.0b013e3182a2a9b2.

78. Mackall C.L., Fleisher T.A., Brown M.R. et al. Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy. Blood. 1997; 89(10): 3700–7.

79. Turner B.E., Collin M., Rice A.M. Reduced intensity conditioning for hematopoietic stem cell transplantation: has it achieved all it set out to? Cytotherapy. 2010; 12(4): 440–54. DOI: 10.3109/14653241003709678.

80. Jiménez M., Ercilla G., Martínez C. Immune reconstitution after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens. Leukemia. 2007; 21(8): 1628–37. DOI: 10.1038/sj.leu.2404681.

81. Jiménez M., Martínez C., Ercilla G. et al. Reduced-intensity conditioning regimen preserves thymic function in the early period after hematopoietic stem cell transplantation. Exp Hematol. 2005; 33(10): 1240–8. DOI: 10.1016/j.exphem.2005.06.016.

82. Bahceci E., Epperson D., Douek D.C. et al. Early reconstitution of the T-cell repertoire after non-myeloablative peripheral blood stem cell transplantation is from post-thymic T-cell expansion and is unaffected by graft-versus-host disease or mixed chimaerism. Br J Haematol. 2003; 122(6): 934–43. DOI: 10.1046/j.13652141.2003.04522.x.

83. Small T.N., Papadopoulos E.B., Boulad F. et al. Comparison of immune reconstitution after unrelated and related T-cell-depleted bone marrow transplantation: effect of patient age and donor leukocyte infusions. Blood. 1999; 93(2): 467–80.

Иммунная система • Джеймс Трефил, энциклопедия «Двести законов мироздания»

Иммунная система призвана распознавать «чужаков», вторгшихся в наш организм, передавать эту информацию специализированным клеткам и отражать нападение.

Среда обитания человека и других живых организмов весьма агрессивна. Нас подстерегают всевозможные вирусы и бактерии, ожидающие своего часа, чтобы напасть на нас, поэтому задача нашей иммунной системы — защитить нас от их нападения. Некоторые рубежи обороны — чисто анатомические: например, кожа и слизистые оболочки образуют физический барьер, препятствующий вторжению. Если эти внешние границы нарушены, организм часто противопоставляет агрессии генерализованную воспалительную реакцию, при которой усиливается приток крови к пораженному участку. Кровь доставляет лейкоциты, которые, проникнув через стенку капилляров, захватывают внедрившегося агрессора. Именно такой реакцией объясняется хорошо знакомая нам краснота вокруг небольшого пореза.

Однако работа иммунной системы строится на иных принципах, а именно на вербовке специализированных молекулярных структур, действие которых направлено на специфичные мишени. К наиболее важным из этих структур относятся антитела — Y-образные молекулы. На концах Y-молекул собраны молекулы аминокислот (см. Белки) различной формы. Каждая форма соответствует агрессору, или антигену, определенного вида. В организме взрослого человека насчитывается до 100 миллионов различных видов антител, отличающихся формой. В некотором смысле, иммунная система похожа на крупный магазин готового платья, где в наличии любые размеры одежды. При вторжении чужеродного организма можно с большой вероятностью надеяться на то, что один из 100 миллионов нарядов, имеющихся на вешалках, окажется ему впору. То, как антитела циркулируют в организме, определяется расположением аминокислот в «ножке» буквы Y — некоторые из них, например, циркулируют в кровяном русле и крайне эффективно уничтожают бактерии и вирусы, тогда как другие связываются со специализированными клетками в коже и слизистой оболочке кишечника.

В-клетки, или В-лимфоциты, — это главные клетки, отвечающие за функцию распознавания чужеродных организмов антителами. (Название связано с тем, что рост и созревание этих клеток происходит в костном мозге — bone marrow.) Эти клетки имеют форму, близкую к сферической, и на их внешней оболочке находятся разнообразные специализированные антитела. Когда чужеродный организм распознан — то есть когда антиген входит в контакт с соответствующим ему антителом на определенном В-лимфоците, — начинается размножение В-лимфоцитов. Процесс размножения преследует две цели. Во-первых, при этом происходит образование клеток (называемых плазматическими клетками), синтезирующих в большом количестве молекулы антител, специфичные по отношению к агрессору. Во-вторых, образуются клетки памяти, способные отреагировать на присутствие антигена спустя месяцы и годы после первого вторжения.

Одна плазматическая клетка способна образовывать до 30 000 молекул антител в секунду. Эти молекулы связываются с вторгшимися в организм бактериями, заставляя их собираться в группы, после чего эти скопления могут быть удалены другими клетками из организма. Однако для созревания плазматическим клеткам может потребоваться несколько дней. О победе антител организм обычно сигнализирует появлением лихорадки. Плазматические клетки живут лишь несколько дней, тогда как продолжительность жизни клеток памяти намного больше — иногда они сохраняются до конца жизни человека. В случае повторного вторжения того же самого антигена эти клетки сразу вступают в бой и немедленно синтезируют в огромном количестве антитела, минуя съедающий драгоценное время процесс распознавания. Именно этим объясняется наш иммунитет к последующим инфекциям. Основная цель вакцинации состоит как раз в образовании клеток памяти.

B-клетки защищают организм в основном от внешних вторжений — от молекул, имеющих «чужеродный» химический состав. Иммунные клетки другого типа — Т-клетки (или Т-лимфоциты) — имеют дело с клетками организма, видоизмененными из-за поражения инфекцией или раком. (В действительности этим занимается лишь около половины Т-лимфоцитов; вторая половина регулирует активность В-лимфоцитов.)

Т-лимфоциты получили название от тимуса — железы, в которой они растут и созревают. На внешней оболочке Т-лимфоцитов находятся белки, распознающие специфичные молекулы, а не специфичные антигены (в отличие от В-лимфоцитов). Т-лимфоциты реагируют с антигенами после объединения с молекулами другого типа, называемыми комплексом гистосовместимости и присутствующими во всех клетках индивидуума. Т-лимфоцит исполняет роль часового, который переходит с одного места на другое и окликает другие клетки, спрашивая у них пароль. Если на поверхности клетки оказывается верный комплекс гистосовместимости, Т-лимфоцит проходит дальше. Если что-то не в порядке, например комплекс изменен белком вирусной оболочки, Т-лимфоцит взаимодействует с клеткой и разрушает ее.

Именно эта способность Т-лимфоцитов распознавать «чужаков» делает трансплантацию органов настолько сложной проблемой. Т-лимфоциты стремятся атаковать пересаженный орган, поэтому их необходимо сдерживать с помощью лекарств-иммунодепрессантов. Кроме того, Т-лимфоциты являются мишенью для вируса, вызывающего СПИД, который во многом совпадает с рецепторами Т-лимфоцитов. Наконец, случается, что способность Т-лимфоцитов распознавать «своих» постепенно снижается, и тогда иммунная система может атаковать собственные клетки организма. Так возникают аутоиммунные заболевания, например ревматоидный артрит.

См. также:

Иммунологический «ликбез»

Не последнюю роль в отказе от иммунных препаратов играет и то, что большинством врачей иммунология воспринимается как сложнейшая, не подлежащая восприятию «китайская грамота». Каждый из нас неоднократно изучал учебник иммунологии, и каждый раз – как первый, начиная с полнейшей «стерильности», отсеивал мелкие, потребные только специалистам детали, отбивающие охоту продолжать изучение у любого самого прилежного читателя, но занимающие десятки страниц текста. Поэтому позволим себе начать с азов и представить адаптированный вариант «учения об иммунитете»; он поможет в дальнейшем разобраться с механизмом действия иммунных препаратов без каких-либо ограничений.

Организм человека имеет несколько барьеров, препятствующих проникновению инфекционного агента, распознающих его и уничтожающих. Факторы защиты постоянно взаимодействуют и подразделяются на конституциональные, или врожденные, и индуцированные, или приобретенные.

Конституциональные факторы объединяет неспецифичность действия, и, в свою очередь, они подразделяются на механические барьеры (кожа и слизистые), физико-химические (секреты желез кожи и слизистых) и иммунобиологические (гуморальные и клеточные). Реакции неспецифического иммунитета не обладают памятью, не направлены против определенного агента. Их основная роль – защита от любого агента. Это первая линия защиты, вторая – иммунная система, представляющая собой совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих генетическое и структурное постоянство организма. Задача первой линии защиты – не допустить проникновение болезнетворного агента, а если он проник – вывести. Активацию факторов иммунобиологической резистентности организма вызывают бактериальные продукты, многие цитокины и антитела, компоненты комплимента. Главную роль играют фаготирующие клетки и система комплимента.

Фаготирующие клетки поглощают, разрушают чужеродный агент и выводят его из организма. Фагоциты представляют собой гранулоциты крови (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) и моноциты, которые циркулируют 1-2 дня в крови, затем мигрируют в ткани и становятся макрофагами.

Основные функции системы комплимента, состоящей из 26 сывороточных белков, – стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов, воспроизводство медиаторов воспаления. Поочередно компоненты комплимента взаимодействуют с антигеном или комплексом антиген-антитело, образуя на мембране микроба повреждающий комплекс, разрушающий его.

Фагоцитоз – процесс поглощения и переваривания микроорганизмов, чужеродных частиц и клеток, состоит из четырех последовательных стадий: хемотаксис (процесс передвижения фагоцита к максимальной концентрации активирующих стимулов), адгезия (приклеивание к чужеродному агенту), поглощение и уничтожение.

К другим факторам неспецифической резистентности относятся интерфероны, естественные антитела и факторы, выделяющиеся при разрушении клеток, проявляющие бактерицидное действие (лейкины, плакины). Принципы структурного постоянства основаны на способности распознавания «свой – чужой», для чего на поверхности клеток имеются рецепторы, составляющие главный комплекс гистосовместимости – МНС. При изменении рецепторов иммунная система реагирует на клетку как на чужака. Оптимальное функционирование системы обеспечивают механизмы взаимодействия лимфоидных клеток и макрофагов, как непосредственно, так и с помощью посредников – медиаторов. Макрофаги, поглотившие и расщепившие чужеродный агент, представляют его лимфоцитам и выделяют цитокины, то есть передают информацию на вторую линию защиты [12].

Цитокины – это 18 белков межклеточного взаимодействия, вырабатываемые различными клетками. Многие цитокины оказывают сходное действие, в то же время каждый из них способен действовать на разные типы клеток. Каждый цитокин выполняет множество функций. Важно то, что цитокины осуществляют взаимодействие между клетками, они же регулируют пролиферацию, дифференцировку, активацию клеток иммунной системы и развитие иммунного ответа [13,55].

Ко второй линии защиты принадлежат органы иммунной системы и клетки, ими вырабатываемые, – лимфоциты. В центральных органах иммунной системы (костный мозг и тимус) осуществляется лимфопоэз, в периферических (селезенка, лимфоузлы, лимфоидная ткань) зрелые лимфоциты взаимодействуют между собой, антигенами и вспомогательными клетками. Лимфоциты, распознающие свои и чужеродные антигены, имеют одинаковую морфологию, но разные функции, поверхностно-клеточные маркеры, индивидуальное развитие (по клонам) и судьбу: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки). Взаимодействие иммунокомпетентных клеток с другими регулируют медиаторы иммунного ответа – цитокины.

Т-лимфоцит происходит из предшественника, тот, в свою очередь, – из стволовой клетки. Созревание Т-лимфоцита завершается в детстве, далее популяция поддерживается только за счет пролиферации зрелых форм. В-лимфоциты, моноциты и гранулоциты созревают на протяжении всей жизни человека в костном мозге из стволовой клетки.

Т-лимфоциты выполняют различные функции, по этому признаку их подразделяют на субпопуляции, каждая из которых имеет свои специфические поверхностные белковые молекулы: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты – ЦТЛ), Т-клетки памяти. Т-хелперы распознают антигены, взаимодействуют с макрофагами и В-лимфоцитами. Т-супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа, предотвращая развитие аутоиммунных реакций. Т-киллеры, или ЦТЛ, лизируют клетки-мишени. Т-лимфоциты осуществляют свои функции, секретируя различные факторы (цитокины и хемокины). А представляют антиген лимфоцитам макрофаги и дендритные клетки.

В-лимфоциты имеют две субпопуляции: предшественники антителообразующих клеток, которые после антигенной стимуляции дифференцируются в плазматические клетки (синтезирующие антитела), и В-клетки памяти. На поверхности В-лимфоцита находятся рецепторы, распознающие антиген, – иммуноглобулины, состоящие из нескольких цепей и подразделяющиеся по виду цепей на пять классов.

Естественные киллеры, или NK-клетки, представляют собой большие зернистые лимфоциты, уничтожающие опухолевые клетки и клетки, поврежденные вирусами, бактериями и простейшими. Эти клетки неспособны к фагоцитозу, поэтому уничтожают инородный агент другим способом. NK-клетки выделяют встраивающиеся в поверхностную мембрану клетки-мишени порфирины, что выравнивает ионный состав цитоплазмы и внешней среды и приводит к гибели клетки. Активность NK-клеток регулируют цитокины. Активация лимфоцитов – многоступенчатый процесс, развивающийся в следующем направлении: получение сигнала, его внутриклеточная передача, пролиферация, дифференцировка и реализация функций лимфоцитов [14].

Иммунные реакции традиционно, хотя и весьма условно, разделяют на гуморальные (реализуются циркулирующими в средах организма антителами, произведенными плазматическими клетками) и клеточные (реализуются при непосредственном контакте иммунокомпетентных клеток путем выделения цитокинов и хемокинов) [13].

В норме реакция на чужеродный агент проходит четыре стадии:

1. миграция лейкоцитов к месту внедрения;
2. специфическое, посредством Т- и В-лимфоцитов, и неспецифическое, посредством макрофагов, связывание антигена и активация комплемента;
3. накопление в месте внедрения антигена специфических и неспецифических клеток-эффекторов, их активация комплементом, цитокинами, кининами и метаболитами;
4. фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами или лизис Т-лимфоцитами и NK-клетками [14].

Мещерякова Н.Г.

Не-я внутри. Как стареет иммунитет человека

Иммунная система животного занята тем, что  отвечает на философский вопрос «что есть я?» на практике. Ее основная функция — отличать «я» от «не я», то есть свое от чужого, и это чужое уничтожать. Задача не из легких, особенно если учесть, что в организме человека живут сотни типов клеток, заполненных десятками тысяч молекул, а атаковать его могут сотни паразитов (и это не считая собственные опухоли). Ответ иммунитета обычно звучит так: «Я — это набор знакомых, привычных молекул. То, что я впервые вижу, — это не я».

Стреляю без предупреждения

Самый простой способ распознать врага — составить его фоторобот, примерный список черт, которыми он может обладать. На молекулярном уровне это тоже возможно: наши паразиты от нас эволюционно очень далеки и в их организме есть множество структур, которые не встречаются у нас. Это, например, кутикулы (плотные покровы) многих червей, клеточные стенки бактерий, капсиды (белковые оболочки) вирусов и так далее. В их составе есть молекулы, которые ни при каких условиях не возникают сами по себе в организме человека, это образы патогенности, или PAMP (pathogen-associated molecular patterns). На иммунных клетках человека есть к ним рецепторы — своего рода ориентировки: если рецептор распознал РАМР, значит, в организм проник паразит и в него можно стрелять на поражение.

Иногда рецепторы к образам патогенности есть и на обычных, не иммунных клетках организма. Это нужно, чтобы, например, почувствовать вирус, пробравшийся внутрь клетки, и подать сигнал бедствия.

Но в основном патогенный дозор несут профессионалы — клетки врожденного иммунитета. Это макрофаги, которые специализируются на поедании противника (фагоцитозе), и гранулоциты, которые поливают врага токсичными веществами (паралитическими ядами и свободными радикалами).

Как только клетка врожденного иммунитета чувствует присутствие врага, она не только готовится к атаке, но и сигнализирует коллегам об опасности, выделяя провоспалительные белки. Они действуют на окружающие иммунные клетки, заставляя их активнее двигаться и производить больше токсинов. Совокупность этих боевых действий называют воспалением.

Помимо охоты за чужаками, иммунные клетки часто подрабатывают спасателями, разбирая завалы в поврежденных тканях и перемалывая (точнее, переваривая с помощью фагоцитоза) осколки внеклеточных молекул и останки клеточных тел. Но, чтобы вовремя среагировать на чрезвычайное происшествие в том или ином органе, им необходимо распознать сигналы собственных клеток, терпящих бедствие. Такими сигналами служат стрессорные молекулы, или алармины, или DAMP (danger-associated molecular patterns), — вещества, которые в норме не покидают пределов клеток и не оказываются в крови, например ДНК и связанные с ней белки, митохондриальные молекулы или АТФ, энергетическая «валюта» клетки.

Набор ориентировок у врожденного иммунитета невелик и способен распознать только ограниченное число молекул. С этой точки зрения очень удобно, что многие алармины похожи по своей структуре на образы патогенности. Например, жиры из внутренней мембраны митохондрий чем-то напоминают жиры из бактериальных оболочек (и это неудивительно, ведь митохондрия — бывшая бактерия). Поэтому иммунные клетки развивают одинаковое воспаление вне зависимости от того, чей труп встретился на их пути — раненого врага или пострадавшего друга. И эта система эффективна, пока ткани не начинают стареть и умирать начинают буквально все подряд.

Специалисты узкого профиля

Система врожденного иммунитета надежна, но работает медленно и неповоротливо. Военные, которым раздали список врагов, оказываются бессильны, когда враг маскируется под мирных жителей (как это делают, например, раковые клетки) или сбривает усы, становясь хоть немного непохожим на свой фоторобот. Чтобы гарантированно вычислить чужака, позвоночные животные обзавелись системой приобретенного иммунитета, которая состоит из высокоспециализированных клеток — лимфоцитов.

Каждый В- или Т-лимфоцит знает в лицо лишь одну молекулу на броне врага — антиген. Встретившись с ним, лимфоцит начинает делиться, создавая собственные клоны. Затем новорожденные солдаты атакуют: В-лимфоциты обстреливают врага антителами, а Т-лимфоциты — разрушают его мембрану, чтобы запустить в противнике апоптоз (в тех случаях, когда враг — клетка).

Одержав победу, лимфоциты никуда не исчезают и остаются жить в организме, превращаясь в клетки памяти. Если тот же враг попробует второй раз сунуться на чужую территорию, Т- и В-клетки отреагируют гораздо быстрее, чем в первый раз: их стало больше и им не нужно размножаться, а можно сразу идти в бой. Именно поэтому, например, человек не болеет столбняком после прививки: вакцина работает как тренажер, запуская образование клеток памяти, и, если столбнячная палочка снова оказывается в крови, лимфоциты уничтожают ее быстрее, чем их хозяин успеет заметить симптомы болезни.

Эта стратегия работает только при том условии, что набор лимфоцитов достаточно разнообразен, чтобы их корпус мог узнать любого захватчика. Чтобы добиться этого разнообразия, молодые лимфоциты в начале своей жизни перекраивают часть своей ДНК, кодирующую рецепторы. Из длинной «инструкции» (гена) клетка случайным образом вырезает отдельные слова, а получившиеся пробелы заполняет первыми попавшимися альтернативами (нуклеотидами). Поскольку в каждой клетке этот процесс идет независимо, на выходе получаются миллионы вариантов. Каждый юный лимфоцит приобретает возможность распознать какой-то один антиген, причем это может быть совершенно любая молекула — встречающаяся в организме человека, или принадлежащая его паразитам, или вообще не существующая в природе.

Следующий шаг — сделать так, чтобы эта система не стреляла по своим. Для этого органы, воспитывающие лимфоцитов (красный костный мозг и тимус, он же вилочковая железа) заполнены специальными клетками. Они показывают юным псам кровавого режима все возможные белки собственного организма и убивают тех, кто признает в них врага. Система жестока: она предоставляет иммунным клеткам свободу выбора, а затем уничтожает тех, кто сделал его неправильно. До зрелости доживает лишь сотая часть,  зато все выжившие лояльны клеточному государству и не опасны для мирного населения.

Контроль за молодыми специалистами продолжается и после выпуска из «военных училищ». В отличие от бойцов врожденного иммунитета, лимфоциты не стреляют по первому сигналу, а ждут сначала одобрения коллег. Распознав свою мишень, лимфоцит будет атаковать, только если его простимулируют другие иммунные клетки (так называемые Т-хелперы) и когда вокруг него соберется много провоспалительных белков.

Если же лимфоцит встречает врага в одиночестве, без поддержки товарищей по иммунной системе, он впадает в анергию — состояние уныния и подавленности, в котором он не способен ни на кого напасть. Этот механизм призван избежать осечек: как и любая живая система, процесс отбора лояльных лимфоцитов не работает со стопроцентной точностью. Некоторые аутореактивные лимфоциты, то есть принимающие собственные антигены организма за чужаков, умудряются пережить суровое наставничество красного костного мозга и тимуса — анергия заставляет их молчать, поддерживая спокойствие в многоклеточном государстве.

И это работает до того момента, пока население не начнет превращаться в подозрительных личностей.

Битва со старостью

С течением времени в тканях начинается разруха. Распадаются вне- и внутриклеточные молекулы, клетки в ответ на это стареют, перестают расти и делиться, зато начинают выделять провоспалительные белки, призывающие иммунные клетки на расчистку завалов.

Часть клеток не выдерживает давления молекулярного мусора и гибнет, выбрасывая наружу стрессорные молекулы. В ответ на это в ткани приходят бойцы врожденного иммунитета и разворачивают там воспаление: не только убирают мусор и поглощают остатки погибших клеток, но и выделяют свои провоспалительные белки, призывая новых бойцов на помощь.

Макрофагов и гранулоцитов время тоже не щадит: несмотря на то что их численность с возрастом меняется несильно, они теряют навык борьбы с патогенами, сохраняя разве что способность к фагоцитозу. Снижается и их подвижность, и, возможно, именно поэтому покинуть ткань после разбора завалов они не способны, становясь постоянными ее обитателями. Так воспаление превращается в хроническое.

А вот активность приобретенного иммунитета падает. Молодых бойцов становится все меньше, поскольку кроветворные клетки с возрастом делятся хуже. Старая гвардия со своей стороны мешает новым поступлениям занять место в строю, выделяя вещества, подавляющие развитие и активацию юных лимфоцитов. В этом есть своя логика: зачем плодить новобранцев, если войско уже укомплектовано? Но поскольку старые бойцы уже не те, что раньше, и сами по себе менее активны, то весь приобретенный иммунитет страдает от такой дедовщины.

Поэтому его активность восстанавливается после «бомбардировок»: если пожилой пациент подвергается химиотерапии, то многие «деды» погибают, а красный костный мозг и юные лимфоциты начинают работать лучше. Эта процедура, конечно, никоим образом не аналогична омоложению иммунной системы, но некоторым В-клеткам от нее действительно становится лучше.

Кроме того, с возрастом приобретенный иммунитет теряет свой главный козырь — разнообразие. В молодости его сила в том, что на любой внешний антиген, пусть даже самый экзотический, найдется свой специалист.

Но с течением времени в рядах лимфоцитов возникает неравенство: одни клетки уже встретили свой антиген, размножились, повоевали и стали клетками памяти, а другие всю жизнь так и простояли в бесплодном дозоре, если, например, они специализируются на антигенах редкого тропического червя, с которым их хозяин никогда не встречался.

И поскольку часть клеток стареет и погибает, а выжившие тормозят развитие молодых, то получается, что власть в войсках лимфоцитов захватили клоны — потомки тех клеток, что поучаствовали в иммунных сражениях. И когда на пути такого однообразного войска встретится наконец тропический червь, то среди бойцов иммунитета может не найтись умельца, который бы справился с чужаком.

Равновесие нарушается и между двумя видами вооруженных сил: приобретенный иммунитет работает хуже, а врожденный — лучше. В тканях возникает провоспалительная среда — за счет белков, которые выделяют макрофаги и гранулоциты во время разбора завалов. Поэтому лимфоциты, случайно оказавшиеся в тканях и встретившие там антиген, похожий на свою мишень, с большой вероятностью примутся его атаковать. А таких антигенов на лицах порядочных граждан с возрастом становится все больше, поскольку ДНК постепенно накапливает мутации и клетки начинают производить незнакомые лимфоцитам белки. В условиях здорового молодого организма лимфоциты предпочли бы не заметить эти небольшие изменения и впали бы в анергию. Но поскольку вокруг них все больше признаков разрухи и кризиса, они все чаще сталкиваются с искушением ввязаться в драку — со своими собственными клетками. Поэтому во многих возрастных болезнях можно найти иммунную составляющую — например, в атеросклерозе (воспаление возникает в стенке сосудов) или артрите (при этом разрушаются суставные хрящи). С этой точки зрения старость — это одно большое аутоиммунное заболевание, то есть атака организма на себя самого.

Кто я теперь

Происходящее в тканях стареющего организма дискредитирует основную функцию иммунитета — отличать себя от чужого. Вместе с тем это поднимает и теоретический вопрос, о котором иммунологи спорят еще с середины прошлого века: к чему свести «молекулярную идентичность» человека? Какими словами описать, какими методами подсчитать то, что иммунная система понимает «интуитивно»: что есть «я», а что — «не я»?

Вариантов предлагалось множество. Например: «я» — это последовательности белков, закодированные в геноме организма. Или же: «я» — это все молекулы, которые не вызывают у лимфоцитов никаких подозрений (но, например, не молекулы мозга, куда бойцов иммунитета практически не пускают). Или так: «я» — это молекулы, концентрация которых в организме не ниже определенного порога.

Позже на сцене появились микробы. Стало понятно, что они играют важную роль в жизни организма и работе иммунитета — и ситуация усложнилась: кроме «я» (self) и «не я» (non-self), ученые стали говорить еще о «псевдо я» (quasi-self). В эту новую категорию предлагалось отнести микробные антигены, с которыми иммунные клетки контактируют с самого рождения, так что могут считать их почти что частью себя. Именно поэтому большинство бактерий в нашем кишечнике не отторгаются и продолжают сосуществовать с остальным организмом.

В рамках концепции «я»/«не я» старость выглядит как диссоциативное расстройство на молекулярном уровне, потеря границ между собой и окружающим миром.

Возрастные изменения настолько сильно сказываются на молекулярном облике организма, что, столкнувшись со старым знакомым в очередной раз, иммунная система не узнает его и хватается за пистолет.

Чтобы вписать процессы старения в парадигму иммунитета, итальянский геронтолог Клаудио Франчески предложил новую концепцию — «жидкое я» (liquid self). Под этим он имеет в виду, что к «я» следует свести набор антигенов, к которым иммунная система толерантна в каждый момент времени, и набор этот не постоянен, а текуч и зависит от иммунобиографии — событий в жизни иммунной системы.

Франчески представляет свою концепцию с помощью знаменитого «ландшафта Уоддингтона». Эту модель биолог Конрад Уоддингтон предложил для описания клеточных судеб в развитии организма: клетка катится по ложбине, как шарик по колее, и время от времени совершает выбор — например, между тем, стать ей клеткой легкого или клеткой кишечника. И чем дальше друг от друга находятся две колеи, тем сложнее клетке перескочить между ними, именно поэтому в нашем организме практически не бывает трансдифференцировки, то есть смены клеточных профессий.

Франчески рисует похожую картину для антигенов. Каждая молекула в начале жизни организма может скатиться либо в правую сторону ландшафта («свое»), либо в левую («чужое»). На это влияют ранний отбор лимфоцитов (который уничтожает всех, кто покусится на белки организма) и взаимоотношения с симбиотическими бактериями, которые требуют от организма признания ряда микробных молекул «своими».

Но после первого разделения судьба антигена может измениться — например, если на нем повиснет остаток углевода (это часто случается с белками в стареющем межклеточном веществе), он станет вызывать больше подозрений. И наоборот, вещество, бывшее изначально чужеродным, может попасть в организм через рот, и тогда кишечные бактерии могут подавить иммунный ответ на него (феномен «оральной толерантности») — и организму придется в какой-то степени смириться с чужаком, которому дали убежище критически важные для организма союзники.

Механизмы адаптивного иммунитета (на модели сахарного диабета 1 типа) | Репина

1. Veillette A., Soussou D., Latour S., Davidson D., Gervais F.G. Interaction of CD45-associated protein with the antigen receptor signaling machinery in T-lymphocytes // J. Biol. Chem. — 1999. — 274. — Р. 14392-14399.

2. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D., Smyth D.J., Downes K., Plagnol V., Bailey R., Nejentsev S., Field S.F., Payne F., Lowe C.E., Szeszko J.S., Hafler J.P., Zeitels L., Yang J.H., Vella A., Nutland S., Stevens H.E., Schuilenburg H., Coleman G., Maisuria M., Meadows W., Smink L.J., Healy B., Burren O.S., Lam A.A., Ovington N.R., Allen J., Adlem E., Leung H.T., Wallace C., Howson J.M., Guja C., Ionescu-Tirgoviste C. Genetics of Type 1 Diabetes in Finland, Simmonds M.J., Heward J.M., Gough S.C. Wellcome Trust Case Control Consortium, Dunger D.B., Wicker L.S., Clayton D.G. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes //Nat. Genet. — 2007. — 39. — Р. 857-864.

3. Noorchashm H., Noorchashm N., Kern J., Rostami S.Y., Barker C.F., Naji A.B-cells are required for the initiation of insulitis and sialitis in nonobese diabetic mice //Diabetes. — 1997. — 46. — Р. 941-946.

4. Winau F., Hegasy G., Weiskirchen R., Weber S., Cassan C., Sieling P.A., Modlin R.L., Liblau R.S., Gressner A.M., Kaufmann S.H. Ito cells are liver-resident antigen-presenting cells for activating T-cell responses //Immunity. — 2007. — 26. — Р. 117-129.

5. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. HLA-DQb gene contributes to susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus //Nature. — 1987. — 329. — Р. 599-604.

6. Morel P.A., Dorman J.S., Todd J.A., McDevitt H.O., Trucco M.: Aspartic acid at position 57 of the HLA-DQ beta chain protects against type I diabetes: a family study //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — Р. 8111- 8115.

7. Greenbaum C.J., Schatz D.A., Cuthbertson D., Zeiler A., Eisenbarth G.S., Krischer J.P. Islet cell antibody-positive relatives with human leukocyte antigen DQA1*0102, DQB1*0602: identification by the Diabetes Prevention Trial-type 1 //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — 85. — 1255-1260.

8. Valdes A.M., Erlich H.A., Noble J.A. Human leukocyte antigen class I B and C loci contribute to type 1 diabetes (T1D) susceptibility and age at T1D onset //Hum. Immunol. — 2005. — 66. — Р. 301-313.

9. Nejentsev S., Howson J.M., Walker N.M., Szeszko J., Field S.F., Stevens H.E., Reynolds P., Hardy M., King E., Masters J., Hulme J., Maier L.M., Smyth D., Bailey R., Cooper J.D., Ribas G., Campbell R.D., Clayton D.G., Todd J.A. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A //Nature. — 2007. — 450. — Р. 887- 892.

10. Nakayama M., Abiru N., Moriyama H., Babaya N., Liu E., Miao D., Yu L., Wegmann D.R., Hutton J.C., Elliott J.F., Eisenbarth G.S.. Prime role for an insulin epitope in the development of type 1 diabetes in NOD mice // Nature. — 2005. — 435. — Р. 220-223.

11. Kent S.C., Chen Y., Bregoli L., Clemmings S.M., Kenyon N.S., Ricordi C., Hering B.J., Hafler D.A. Expanded T cells from pancreatic lymph nodes of type 1 diabetic subjects recognize an insulin epitope // Nature. — 2005. — 435. — Р. 224 -228.

12. Reijonen H., Mallone R., Heninger A.K., Laughlin E.M., Kochik S.A., Falk B., Kwok W.W., Greenbaum C., Nepom G.T. GAD65-specific CD4+ T-cells with high antigen avidity are prevalent in peripheral blood of patients with type 1 diabetes // Diabetes. — 2004. — 53. — Р. 1987- 1994.

13. Wong F.S., Karttunen J., Dumont C., Wen L., Visintin I., Pilip I.M., Shastri N., Pamer E.G., Janeway C.A. Jr: Identification of an MHC class I-restricted autoantigen in type 1 diabetes by screening an organ-specific cDNA library // Nat. Med. — 1999. — 5. — Р. 1026-1031.

14. Lieberman S.M., Evans A.M., Han B., Takaki T., Vinnitskaya Y., Caldwell J.A., Serreze D.V., Shabanowitz J., Hunt D.F., Nathenson S.G., Santamaria P., DiLorenzo T.P. Identification of the beta cell antigen targeted by a prevalent population of pathogenic CD8+T cells in autoimmune diabetes // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2003. — 100. — Р. 8384-8388.

15. Zeggini E., Weedon M.N., Lindgren C.M., Frayling T.M., Elliott K.S., Lango H., Timpson N.J., Perry J.R., Rayner N.W., Freathy R.M., Barrett J.C., Shields B., Morris A.P., Ellard S., Groves C.J., Harries L.W., Marchini J.L., Owen K.R., Knight B., Cardon L.R. Replication of genomewide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes // Science. — 2007. — 316. — Р. 1336-1341.

16. Nagamine K., Peterson P., Scott H.S., Kudoh J., Minoshima S., Heino M., Krohn K.J.E., Lalioti M.D., Mullis P.E., Antonarkis S.E., Kawasaki K., Asakawa S., Ito F., Shimizu N. Positional cloning of the APECED gene // Nat. Genet. — 1997. — 17. — Р. 393-398.

17. Bacchetta R., Passerini L., Gambineri E., Dai M., Allan S.E., Perroni L., Dagna-Bricarelli F., Sartirana C., Matthes-Martin S., Lawitschka A., Azzari C., Ziegler S.F., Levings M.K., Roncarolo M.G. Defective regulatory and effector T-cell functions in patients with FOXP3 mutations // J. Clin. Invest. — 2006. — 116. — Р. 1713-1722.

18. Gavanescu I., Kessler B., Ploegh H., Benoist C., Mathis D. Loss of Airedependent thymic expression of a peripheral tissue antigen renders it a target of autoimmunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — 104. — Р. 4583-4587.

19. Palmer J.P., Asplin C.M., Clemons P., Lyen K., Tatpati O., Raghu P.K., Paquette T.L. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment // Science. — 1983. — 222. — Р. 1337-1339.

20. Lan M.S., Lu J., Goto Y., Notkins A.L. Molecular cloning and identification of a receptor-type protein tyrosine phosphatase, IA-2, from human insulinoma // DNA Cell. Biol. — 1994. — 13. — Р. 505-514.

21. Wenzlau J.M., Juhl K., Yu. L., Moua O., Sarkar S.A., Gottlieb P., Rewers M., Eisenbarth G.S., Jensen J., Davidson H.W., Hutton J.C. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — 104. — Р. 17040-17045.

22. Pinkse G.G., Tysma O.H., Bergen C.A., Kester M.G., Ossendorp F., van Veelen P.A., Keymeulen B., Pipeleers D., Drijfhout J.W., Roep B.O. Autoreactive CD8 T-cells associated with beta cell destruction in type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102. — 2005. — Р. 18425- 18430.

23. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E., Yu L., Pietropaolo M., Jackson R.A., Chase P.H., Eisenbarth G.S. Prediction of type I diabetes mellitus in first degree relatives using a combination of insulin, glutamic acid decarboxylase and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies // Diabetes. — 1996. — 45. — Р. 926-933.

24. Von Herrath M., Sanda S., Herold K. Type 1 diabetes as a relapsing-remitting disease? // Nat. Rev. Immunol. — 2007. — 7. — Р. 988-994.

25. Pietropaolo M., Yu S., Libman I.M., Pietropaolo S.L., Riley K., LaPorte R.E., Drash A.L., Mazumdar S., Trucco M., Becker D.J. Cytoplasmic islet cell antibodies remain valuable in defining risk of progression to type 1 diabetes in subjects with other islet autoantibodies // Pediatr Diabetes. — 2005. — 6. — Р. 184-192.

26. Krishnamurthy B., Dudek N.L., McKenzie M.D., Purcell A.W., Brooks A.G., Gellert S., Colman P.G., Harrison L.C., Lew A.M., Thomas H.E., Kay T.W. Responses against islet antigens in NOD mice are prevented by tolerance to proinsulin but not IGRP // J. Clin. Invest. — 2006. — 116. — Р. 3258 -3265.

27. Holst J., Szymczak-Workman A.L., Vignali K.M., Burton A.R., Workman C.J., Vignali D.A. Generation of T-cell receptor retrogenic mice // Nat. Protoc. — 2006. — 1. — Р. 406-417.

28. Pietropaolo M., Surhigh J.M., Nelson P.W., Eisenbarth G.S. Primer: Immunity and autoimmunity // Diabetes. — 2008. — 57. — Р. 2872-2882.

29. Homann D., Eisenbarth G.S. An immunologic homunculus for type 1 diabetes // J. Clin. Invest. — 2006. — 116. — Р. 1212-1215.

30. Levisetti M.G., Suri A., Petzold S.J., Unanue E.R. The insulin-specific Tcells of nonobese diabetic mice recognize a weak MHC-binding segment in more than one form // J. Immuno. — 2007. — 178. — Р. 6051-6057.

31. Zekzer D., Wong F.S., Wen L., Altieri M., Gurlo T., von Grafenstein H., Sherwin R.S. Inhibition of diabetes by an insulin-reactive CD4 T-cell clone in the nonobese diabetic mouse // Diabetes. — 1997. — 46. — Р. 1124- 1132.

32. Pugliese A., Zeller M., Fernandez A.Jr., Zalcberg L.J., Barlett R.J., Ricordi C., Pietropaolo M., Eisenbarth G.S., Bennett S.T., Patel D.D.. The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlate with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes // Nat Genet. — 1997. — 15. — Р. 293-297.

33. Mathews C.E., Pietropaolo S.L., Pietropaolo M. Reduced thymic expression of islet antigen contributes to loss of self tolerance // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 2003. — 1005. — Р. 412- 417.

34. Pietropaolo M., Giannoukakis N., Trucco M. Cellular environment and freedom of gene expression // Nat. Immunol. — 2002. — 3. — Р. 335.

35. Anderson M.S., Venanzi E.S., Chen Z., Berzins S.P., Benoist C., Mathis D. The cellular mechanism of Aire control of T-cell tolerance // Immunity. — 2005. — 23. — Р. 227-239.

36. Hoglund P., Mintern J., Waltzinger C., Heath W., Benoist C., Mathis D. Initiation of autoimmune diabetes by developmentally regulated presentation of islet cell antigens in the pancreatic lymph nodes // J. Exp. Med. — 1999. — 189. — Р. 331-339.

37. McGeachy M.J., Cua D.J. T cells doing it for themselves: TGF-beta regulation of Th2 and Th27 cells // Immunity. — 2007. — 26. — Р. 547-549.

38. Davidson T.S., DiPaolo R.J., Andersson J., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is essential for TGF-beta-mediated induction of Foxp3 T-regulatory cells // J. Immunol. — 2007. — 178. — Р. 4022-4026.

39. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L., Tadokoro C.E., Lepelley A., Lafaille J.J., Cua D.J., Littman D.R. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17 T-helper cells // Cell. — 2006. — 126. — Р. 1121-1133.

40. Chen Z., O’Shea J.J. Th27 cells: a new fate for differentiating helper T cells // Immunol. Res. Jan. 3. — 2008.

41. Jain R., Tartar D.M., Gregg R.K., Divekar R.D., Bell J.J., Lee H.H., Yu. P., Ellis J.S., Hoeman C.M., Franklin C.L., Zaghouani H. Innocuous interferon gamma induced by adjuvant-free antigen restores normoglycemia in NOD mice through inhibition of IL-17 production // J. Exp. Med. — 2008. — 205. — Р. 207-218.

42. Muir A., Peck A., Clare-Salzler M., Song Y-H., Cornelius J., Luchetta R., Krischer J., Maclaren N. Insulin immunization of nonobese diabetic mice induces a protective insulitis characterized by diminished intraislet interferon gamma transcription // J. Clin. Invest. — 1995. — 95. — Р. 628-634.

43. Hancock W.W., Polanski M., Zhang J., Blogg N., Weiner H.L. Suppression of insulitis in nonobese diabetic (NOD) mice by oral insulin administration is associated with selective expression of interleukin-4 and -10, transforming growth factor-beta, and prostaglandin-E // Am. J. Pathol. — 1995. — 147. — Р. 1193-1199.

44. Foulis A.K., Farquharson M.A., Meager A. Immunoreactive interferon alpha in insulin secreting beta cells in type 1 diabetes mellitus // Lancet. — 1987. — Р. 1423-1427.

45. Huang X., Yuan J., Goddard A., Foulis A., James R.F.L., Lernmark A., Pujol- Borrell R., Rabinovitch A., Somoza N., Stewart T.A. Interferon expression in the pancreases of patients with type 1 diabetes // Diabetes. — 1995. — 44. — Р. 658-664.

46. Somoza N., Vargas F., Roura-Mir C., Vives-Pi M., Fernandez-FiguerasM.T., Ariza A., Gomis R., Bragado R., Marti M., Jaraquemada D., Pujol-Borrell R. Pancreas in recent onset insulindependent diabetes mellitus: Changes in HLA, adhesion molecules and autoantigens, restricted TCR Vb usage, and cytokine profile // J. Immunol. — 1994,. — 153. — Р. 1360-1377.

47. Foulis A.K., McGill M., Farquharson M.A. Insulitis in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in man: Macrophages, lymphocytes, and interferon gamma containing cells // J. Pathol. — 1991. — 165. — Р. 97-103.

48. Mandrup-Poulsen T., Helqvist S., Wogensen L.D., Movig J., Pociot F., Johannesen J., Nerup J.Cytokines and free radicals as effector molecules in the destruction of pancreatic beta cells // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1990. — 164. — Р. 169-193.

49. Rabinovitch A. Roles of cytokines in IDDM pathogenesis and islet b cell destruction // Diabetes. Rev. — 1993. — 1. — Р. 215-240.

50. Harrison L.C., Campbell I.L., Colman P.G., et al. Type 1 diabetes: Immunopathology and immunotherapy // Adv. Endocrinol. Metab. — 1990. — 1. — Р. 35-94.

51. Hanninen A., Jalkanen S., Salmi M., Toikkanen S., Nikolakaros G., SimellO. Macrophages, T-cell receptor usage, and endothelial cell activation in the pancreas at the onset of insulindependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1992. — 90. — Р. 1901-1910.

52. Itoh N., Hanafusa T., Miyazaki A., Miyagawa J.I., Yamagata K., Yamamoto K., Waguri M., Imagawa A., Tamura S., Inada M., Kawata S., Tarui S., KonoN., Matsuzawa Y. Mononuclear cell infiltration and its relation to the expression of major histocompatibility complex antigens and adhesion molecules in pancreas biopsy specimens from newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus patients // J. ClinInvest. — 1993. — 92. — Р. 2313-2322.

53. Stassi G., Todaro M., Richiusa P., Giordano M., Mattina A., Sbriglia M.S., LoMonte A., Buscemi G., Galluzzo A., Giordano C. Expression of apoptosisinducing CD95 (Fas/Apo-1) on human beta cells sorted by flow-cytometry and cultured in vitro // Transplant. Proc. — 1995. — 27. — Р. 3271-3275.

54. Giordano C., Stassi G., Todaro M., Richiusa P., De Maria R., GiordanoM., Mattina A., Sbriglia M.S., Galluzzo A. Triggering of Fas (Apo-1/CD95)-induced apoptosis in human pancreatic beta cells // Diabetologia. — 1996. — 39 (suppl. 1). — Р. A10.

55. Stassi G., De Maria R., Trucco G., et al. Nitric oxide primes pancreatic beta cells for Fas-mediated destruction in insulin-dependent diabetes mellitus // J. Exp. Med. — 1997. — 186. — Р. 1193-1200.

56. Stewart T.A., Hultgren B., Huang X., Pitts-Meek S., Hully J., MacLachlanN.J. Induction of type 1 diabetes by interferon alpha in transgenic mice //Science. — 993. — 260. — Р. 1942-1946.

57. Chakrabarti D., Hultgren B., Stewart T.A. Interferon alpha induces autoimmune T-cells through the induction of intracellular adhesion molecule-1 and B7.2 // J. Immunol. — 1996. — 157. — Р. 522-528.

58. Cavallo M.G., Pozzilli P., Bird C., Rudert W., Testi R., Galluzzo A., Giordano C., Trucco M. Cytokines in sera from insulindependent diabetic patients at diagnosis // Clin. Exp. Immunol. — 1991. — 86. — Р. 256-259.

59. Ciampolillo A., Guastamacchia E., Caragiulo L., Lollino G., De Robertis O., Lattanzi V., Giorgino R. In vitro secretion of interleukin 1 beta and interferon gamma by peripheral blood lymphomononuclear cells in diabetic patients // Diabetes. Res. Clin. Pract. — 1993. — 21. — Р. 87-93.

60. Kallmann B.A., Hu. ther M., Tubes M., Feldkamp J., Bertrams J., Gries F.A., Lampeter E.F., Kolb H. Systemic bias of cytokine production toward cell-mediated immune regulation in IDDM and toward humoral immunity in Graves’ disease // Diabetes. — 1997. — 46. — Р. 237-243.

61. Harrison L.C., Honeyman M.C., DeAizpurua H.J., Schmidli R.S., Colman P.G., Tait B.D., Cram D.S. Inverse relation of humoral and cellular immunity to glutamic acid decarboxylase in subjects at risk of insulin-dependent diabetes // Lancet. — 993. — 341,. — Р. 1365-1369.

62. Yu L., Gianani R., Eisenbarth G.S. Quantitation of glutamic acid decarboxylase autoantibody levels in prospectively evaluated relatives of patients with type I diabetes // Diabetes. — 1994. — 43. — Р. 1229-1233.

63. Kaufman D.L., Clare-Salzler M., Tian J., Forsthuber T., Ting G.S.P., Robinson P., Atkinson M.A., Sercarz E.E., Tobin A.J., Lehmann P.V. Spontaneous loss of T-cell tolerance to glutamic acid decarboxylase in murine insulin-dependent diabetes // Nature. — 1993. — 366. — Р.69-72.

64. Tisch R., Yang X-D., Singer S.M., Liblau R.S., Fugger L., McDevitt H.O. Immune response to glutamic acid decarboxylase correlates with insulitis in nonobese diabetic mice // Nature. — 1993. — 366. — Р. 72-75.

65. Ramiya V., Muir A., Maclaren N. Insulin prophylaxis in insulin-dependent diabetes mellitus: Immunological rationale and therapeutic use // Clin. Immunother. — 1995. — 3. — Р. 177-183.

66. Wilson S.B., Kent S.C., Patton K.T., Orban T., Jackson R.A., Exley M., Porcelli S., Schatz D.A., Atkinson M.A., Balk S.P., Strominger J.L., Hafler D.A. Extreme Th2 bias of regulatory Va24JaQ T-cells in type 1 diabetes // Nature. — 1998. — 391. — Р. 177-181.

67. Tian J., Atkinson M.A., Clare-Salzler M.C., Herschenfeld A., Forsthuber T., Lehmann P.V., Kaufman D.L. Nasal administration of glutamate decarboxylase (GAD65) peptides induces Th3 responses and prevents murine insulin-dependent diabetes // J. Exp. Med. — 1996. — 183. — Р. 1561-1567. 68. Ma S-W., Zhao D-L., Yin Z-Q., Mukherjee R., Singh B., Qin H-Y.,

68. Stiller C.R., Jevnikar A.M. Transgenic plants expressing autoantigens fed to mice to induce oral immune tolerance // Nature Med. — 1997. — 3. — Р. 793-796.

69. Zhang Z.J., Davidson L.E., Eisenbarth G., Weiner H.L. Suppression of diabetes in NOD mice by oral administration of porcine insulin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — 88. — Р. 10252-10256.

70. Bergerot I., Fabien N., Maguer V., Thivolet C. Oral administration of human insulin to NOD mice generates CD4+ T-cells that suppress adoptive transfer of diabetes // J. Autoimmun. — 1994. — 7. — Р. 655-663.

71. Daniel D., Wegmann D.R. Protection of nonobese diabetic mice from diabetes by intranasal or subcutaneous administration of insulin peptide B-chain (9-23) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — 93. — Р. 956- 958.

72. Polanski M., Melican N.S., Zhang J., Weiner H.L. Oral administration of the immunodominant B-chain of insulin reduces diabetes in a cotransfer model of diabetes in the NOD mouse and is associated with a switch from Th2 to Th3 cytokines // J. Autoimmun. — 1997. — 10. — Р. 339-346.

73. Ploix C., Bergerot I., Fabien N., Perche S., Moulin V., Thivolet C. Protection against autoimmune diabetes with oral insulin is associated with the presence of IL-4 type 2 T-cells in the pancreas and pancreatic lymph nodes // Diabetes. — 1998. — 47. — Р. 39-44.

74. Harrison L.C., Dempsey-Collier M., Kramer D.R., Takahashi K. Aerosol insulin induces regulatory CD8 T-cells that prevent murine insulin-dependent diabetes // J. Exp. Med. — 1996. — 184. — Р. 2167-2174.

Как кишечная микрофлора договаривается с иммунной системой

Незрелые Т-лимфоциты направляются на курсы повышения квалификации в кишечник, где учатся распозновать дружелюбную микрофлору и не атаковать ее без надобности.
Необходимое свойство иммунитета — его способность отличать своих от чужих. Между тем в нашем кишечнике живет великое множество бактерий, атаковать которые никак нельзя, хотя формально они относятся к классу врагов. Как именно клетки имунной системы обучаются распознавать кишечную микрофлору? К примеру, считается, что недуги вроде язвенного колита и болезни Крона возникают из-за того, что иммунитет вдруг начинает нападать на собственную кишечную микрофлору человека.

Загадкой в данном случае является то, что распознавать своих иммунные клетки учатся в тимусе. Незрелые Т-лимфоциты синтезируют великое множество мембранных рецепторов, которые позволяют им узнавать самые разные поверхностные белки-антигены. В тимусе Т-лимфоцитам предъявляются специфичные антигены, которые сидят на поверхности собственных клеток организма. Т-лимфоциты, узнающие своих, либо уничтожаются, либо становятся Т-регуляторами. Функция регуляторов в том, чтобы подавлять аутоиммунный ответ, не давая иммунитету «поедать» своего же хозяина. Но при этом никаких представителей кишечной микрофлоры в тимусе нет и в помине. Как же тогда иммунитет учится узнавать кишечные бактерии?

Исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США) опубликовали в журнале Nature статью, в которой утверждают, что открыли еще одну обучающую базу для имунных клеток. Уже появлялись предположения, что предшественники Т-лимфоцитов могут дозревать где-то еще, помимо тимуса, но сейчас впервые было получено строгое экспериментальное подтверждение. Ученые обнаружили, что рецепторы на поверхности Т-регуляторов, обитающих в желудочно-кишечном тракте мышей, отличаются от рецепторов их «коллег» из других тканей того же организма. Было решено проверить, не является ли это следствием контакта незрелых Т-лимфоцитов с микробными обитателями кишечника. Гены, которые кодировали эти рецепторы, были пересажены в клетки костного мозга (где берут начало иммунные клетки). Операция проводилась над мышами, которые были генетически лишены спсобности создавать какие-либо собственные Т-клетки.
Костный мозг таких животных с двумя пересаженными генами начинал производить предшественников Т-клеток, но созреть им не удавалось. Если же мышей, из клеток которых взяли эти гены, и тех, которым эти гены пересадили, держали вместе, то у мышей-доноров появлялись такие же Т-регуляторы. Это происходило из-за того, что у животных «обобществлялась» кишечная микрофлора, бактерии от первых попадали в организм вторых. Иными словами, бактерии обучали незрелые Т-клетки не атаковать их, и присходило это в кишечнике.

Как именно контактируют незрелые Т-клетки и кишечная микрофлора, пока неизвестно, но ученые не сомневаются, что причиной многих кишечных болезней может быть именно нарушение процесса натаскивания иммунных клеток в кишечнике. Если научиться искуственно «разъяснять» иммуным клеткам, что есть бактериальные антигены, то можно будет предотращать нежелательные иммунные атаки на кишечных симбионтов.

http://science.compulenta.ru

борьба с чужими и… своими

Около 5% населения Земли страдают аутоиммунными заболеваниями — состоянием, при котором собственные клетки иммунной системы организма вместо того, чтобы бороться с патогенами, уничтожают нормальные клетки органов и тканей. В этой статье, предваряющей спецпроект по аутоиммунным заболеваниям, мы рассмотрим основные принципы работы иммунной системы и покажем, почему возможна такая диверсия с ее стороны.

Этой статьей мы начинаем цикл по аутоиммунным заболеваниям — болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы расскажем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша. К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы. Рецензентом этой — вводной — статьи стал Евгений Сергеевич Шилов, кандидат биологических наук, научный сотрудник этой же кафедры.

---

Партнеры проекта — Михаил Батин и Алексей Маракулин (Open Longevity / «Объединенные Консультанты Финправо»).

Иммунитет — система реакций, призванная защитить организм от вторжения бактерий, вирусов, грибов, простейших и других вредоносных агентов — так называемых патогенов. Если представить, что наше тело — это страна, то иммунную систему можно сравнить с ее вооруженными силами. Чем более слаженным и адекватным будет их ответ на интервенцию патогенов, тем надежнее окажется защита организма.

В мире существует великое множество патогенов, и для того чтобы эффективно бороться со всеми ними, в результате длительной эволюции сформировалась замысловатая система из иммунных клеток, каждая из которых имеет свою стратегию борьбы. Клетки иммунной системы взаимно дополняют друг друга: применяют разные способы уничтожения патогена, могут усиливать или ослаблять действие других клеток, а также привлекать всё новых бойцов на поле битвы, если сами не справляются.

Нападая на организм, патогены оставляют молекулярные «улики», которые «подбирают» иммунные клетки. Такие улики называются антигенами.

Антигены — любые вещества, которые организм воспринимает как чужеродные и, соответственно, отвечает на их появление активацией иммунитета. Самыми важными для иммунной системы антигенами являются кусочки молекул, расположенных на внешней поверхности патогена. По этим кусочкам можно определить, какой именно агрессор напал на организм, и обеспечить борьбу с ним.

Цитокины — азбука Морзе организма

Для того чтобы иммунные клетки могли скоординировать свои действия в борьбе с врагом, им необходима система сигналов, сообщающих, кому и когда вступать в бой, или заканчивать битву, или, наоборот, возобновлять ее, и многое-многое другое. Для этих целей клетками вырабатываются небольшие белковые молекулы — цитокины, например, различные интерлейкины (IL-1, 2, 3 и т.д.) [1]. Многим цитокинам сложно приписать однозначную функцию, однако с некоторой степенью условности их можно разделить на пять групп: хемокины, факторы роста, провоспалительные, противовоспалительные и иммунорегуляторные цитокины.

• Хемокины подают клетке сигнал, который говорит, куда ей нужно двигаться. Это может быть инфицированное место, куда необходимо стянуть все боевые подразделения нашей армии, или же определенный орган иммунной системы, где клетка будет дальше проходить обучение военной грамоте.
• Факторы роста помогают клетке определиться, какую «воинскую специальность» для себя выбрать . По названиям этих молекул, как правило, легко понять, за развитие каких клеток они отвечают. Так, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, GM-CSF) способствует появлению гранулоцитов и макрофагов, а фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как следует из названия, отвечает за образование новых сосудов кровеносной системы.
• О провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинах говорят, что они «модулируют» иммунный ответ. Именно эти молекулы клетки используют для «разговора» между собой, ведь любое совместное дело должно строго регулироваться, чтобы ключевые игроки не запутались в том, что им делать, и не мешали друг другу, а эффективно выполняли свои функции. Провоспалительные цитокины, как следует из названия, способствуют поддержанию воспаления, которое необходимо для эффективной иммунной реакции в борьбе с патогенами, тогда как противовоспалительные цитокины помогают организму остановить войну и привести поле боя в мирное состояние. Сигналы иммунорегуляторных цитокинов могут быть расшифрованы клетками по-разному в зависимости от того, что это за клетки и какие другие сигналы они к этому времени получат.

Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль — например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.

Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать. Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма. Это называется цитокиновым штормом: в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.

По порядку рассчитайсь! Иммунные клетки

Как в вооруженных силах существуют разные рода войск, так и клетки иммунной системы можно разделить на две большие ветви — врожденного и приобретенного иммунитета, за изучение которых в 2011 году была вручена Нобелевская премия [3], [4], [5]. Врожденный иммунитет — та часть иммунной системы, что готова защищать организм немедленно, как только совершилось нападение патогена. Приобретенный же (или адаптивный) иммунный ответ при первом контакте с врагом разворачивается дольше, так как требует хитроумной подготовки, но зато после может осуществлять более сложный сценарий защиты организма. Врожденный иммунитет очень эффективен в борьбе с единичными диверсантами: он обезвреживает их, не беспокоя специализированные элитные воинские подразделения — адаптивный иммунитет. Если же угроза оказалась более существенной и есть риск проникновения патогена всё глубже в организм, клетки врожденного иммунитета немедленно сигнализируют об этом, и в бой вступают клетки иммунитета приобретенного.

Все иммунные клетки организма образуются в костном мозге от кроветворной стволовой клетки, которая дает начало двум клеткам — общему миелоидному и общему лимфоидному предшественникам [2], [6]. Клетки приобретенного иммунитета происходят от общего лимфоидного предшественника и, соответственно, называются лимфоцитами, тогда как клетки врожденного иммунитета могут брать начало от обоих предшественников. Схема дифференцировки клеток иммунной системы изображена на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема дифференцировки клеток иммунной системы. Кроветворная стволовая клетка дает начало клеткам — предшественницам миелоидной и лимфоидной линий дифференцировки, из которых дальше образуются все типы клеток крови.

Врожденный иммунитет — регулярная армия

Клетки врожденного иммунитета распознают патоген по специфичным для него молекулярным маркерам — так называемым образам патогенности [7]. Эти маркеры не позволяют точно определить принадлежность патогена к тому или иному виду, а лишь сигнализируют о том, что иммунитет столкнулся с чужаками. Для нашего организма подобными маркерами могут служить фрагменты клеточной стенки и жгутиков бактерий, двухцепочечная РНК и одноцепочечная ДНК вирусов, и т.д. При помощи специальных рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLR (Toll-like receptors, Толл-подобные рецепторы) и NLR (Nod-like receptors, Nod-подобные рецепторы), клетки взаимодействуют с образами патогенности и приступают к реализации своей защитной стратегии.

Теперь подробнее рассмотрим некоторые клетки врожденного иммунитета.

Макрофаги и дендритные клетки поглощают (фагоцитируют) патоген, и уже внутри себя при помощи содержимого вакуолей растворяют его. Такой способ уничтожения врага очень удобен: осуществившая его клетка не только может и дальше активно функционировать, но и получает возможность сохранить в себе фрагменты патогена — антигены, которые при необходимости послужат сигналом активации для клеток адаптивного иммунитета. Лучше всего с этим справляются дендритные клетки — именно они работают связистами между двумя ветвями иммунной системы, что необходимо для успешного подавления инфекции.

Нейтрофилы — самые многочисленные иммунные клетки в крови человека — бόльшую часть своей жизни путешествуют по организму. При встрече с патогеном они поглощают и переваривают его, но после «сытного обеда» обычно погибают. Нейтрофилы — клетки-камикадзе, и смерть — основной механизм их действия. В момент гибели нейтрофилов высвобождается содержимое находящихся в них гранул — вещества, обладающие антибиотическим действием, — а кроме того, разбрасывается сеть из собственной ДНК клетки (NETs, neutrophil extracellular tracts), в которую попадают находящиеся поблизости бактерии — теперь они становятся еще более заметными для макрофагов.

Эозинофилы, базофилы и тучные клетки выделяют в окружающую ткань содержимое своих гранул — химическую защиту против крупных патогенов, например, паразитических червей. Однако, как это часто бывает, химикатами может отравиться и мирное население, и эти клетки широко известны не столько своей прямой физиологической ролью, сколько вовлеченностью в развитие аллергической реакции.

Помимо вышеупомянутых миелоидных клеток, во врожденном иммунитете работают и клетки лимфоидного ряда, которые так и называются — лимфоидные клетки врожденного иммунитета. Они продуцируют цитокины и, соответственно, регулируют поведение других клеток организма.

Один из типов этих клеток — так называемые натуральные киллеры (natural killers, или NK-клетки). Они — пехота в вооруженных силах организма: борются с зараженными клетками один на один, вступая с ними в рукопашный бой. NK-клетки выделяют белки перфорин и гранзим В. Первый, как следует из названия, перфорирует клеточную мембрану мишени, встраиваясь в нее, а второй, подобно картечи, проникает через эти бреши и запускает гибель клетки, расщепляя белки, ее образующие.

Удивительно, но на разных стадиях своего развития некоторые клетки иммунной системы могут выполнять функции, противоположные друг другу. Так, выделяют гетерогенную группу предшественников различных иммунных клеток врожденного иммунитета, которые в таком незрелом виде подавляют иммунный ответ. Их так и назвали: миелоидные супрессорные клетки. Их количество увеличивается в организме в ответ на появление хронической инфекции или рака. Роль таких клеток очень важна, ведь они не позволяют другим бойцам армии иммунитета слишком сильно бороться с врагом, повреждая тем самым мирное население — ни в чем не повинные клетки, находящиеся поблизости.

Адаптивный иммунитет — спецподразделения вооруженных сил организма

Клетки адаптивного иммунитета — Т- и В-лимфоциты — можно сравнить с отрядами специального назначения. Дело в том, что они способны распознавать множество индивидуальных антигенов патогенов благодаря специализированным рецепторам на своей поверхности. Эти рецепторы называются Т-клеточным (TCR, T-cell receptor) и В-клеточным (BCR, B-cell receptor) соответственно. Благодаря хитроумному процессу образования TCR и BCR, каждый В- или Т-лимфоцит несет свой собственный уникальный рецептор к конкретному, уникальному антигену .

Для того чтобы понять, как работает Т-клеточный рецептор, надо вначале немного обсудить еще одно важное семейство белков — главный комплекс гистосовместимости (MHC, major histocompatibility complex) [9]. Эти белки — молекулярные «пароли» организма, позволяющие клеткам иммунной системы отличать своих соотечественников от неприятеля. В любой клетке постоянно идет процесс деградации белков. Специальная молекулярная машина — иммунопротеасома — расщепляет белки на короткие пептиды, которые могут быть встроены в MHC и, как яблочко на тарелочке, преподнесены Т-лимфоциту. Тот при помощи TCR «видит» пептид и распознает, принадлежит ли он собственным белкам организма или является чужеродным. Одновременно TCR проверяет, знакома ли ему молекула MHC, — это позволяет отличать собственные клетки от «соседских», то есть клеток того же вида, но другой особи. Именно совпадение молекул MHC необходимо для приживления пересаженных тканей и органов, отсюда и такое мудреное название: histos по-гречески означает «ткань». У человека молекулы MHC также называются HLA (human leukocyte antigen — человеческий лейкоцитарный антиген).

Видео 2. Кратковременные взаимодействия Т-клеток с дендритной клеткой (обозначена зеленым). Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.

T-лимфоциты

Для активации Т-лимфоцита нужно, чтобы он получил три сигнала. Первый из них — взаимодействие TCR с MHC, то есть распознавание антигена. Второй — так называемый костимуляторный сигнал, передающийся антигенпрезентирующей клеткой через молекулы CD80/86 на СD28, находящуюся на лимфоците. Третий же сигнал — продукция коктейля из множества провоспалительных цитокинов. Если какой-то из этих сигналов ломается, это чревато серьезными последствиями для организма, например, реакцией аутоиммунитета.

Существует два типа молекул главного комплекса гистосовместимости: MHC-I и MHC-II. Первый присутствует на всех клетках организма и несет на себе пептиды клеточных белков или же белков заразившего ее вируса. Специальный подтип Т-клеток — Т-киллеры (их еще называют CD8+ Т-лимфоциты) — своим рецептором взаимодействует с комплексом «MHC-I—пептид». Если это взаимодействие достаточно сильное, значит, пептид, который видит Т-клетка, не характерен для организма и, соответственно, может принадлежать внедрившемуся в клетку врагу — вирусу. Необходимо срочно обезвредить нарушителя границ, и Т-киллер отлично справляется с этой задачей. Он, подобно NK-клетке, выделяет белки перфорин и гранзим, что приводит к лизису клетки-мишени.

Т-клеточный рецептор другого подтипа Т-лимфоцитов — Т-хелперов (Th-клетки, CD4+ T-лимфоциты) — взаимодействует с комплексом «MHC-II—пептид». Это комплекс есть не на всех клетках организма, а в основном на иммунных, и пептиды, которые могут презентироваться молекулой MHC-II, являются фрагментами патогенов, захваченных из внеклеточного пространства. Если Т-клеточный рецептор взаимодействует с комплексом «MHC-II—пептид», то Т-клетка начинает продуцировать хемокины и цитокины, помогающие другим клеткам эффективно осуществлять свою функцию — борьбу с врагом. Потому-то эти лимфоциты и называются хелперами — от английского helper (помощник). Среди них выделяют множество подтипов, которые различаются спектром вырабатываемых цитокинов и, следовательно, ролью в иммунном процессе. Например, существуют Th2-лимфоциты, эффективные в борьбе с внутриклеточными бактериями и простейшими, Th3-лимфоциты, помогающие В-клеткам в работе и потому важные для противостояния внеклеточным бактериям (о чём мы скоро поговорим), Th27-клетки и многие другие.

Видео 3. Движение Т-хелперов (красные) и Т-киллеров (зеленые) в лимфоузле. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.

Среди CD4+ T-клеток существует особый подтип клеток — регуляторные Т-лимфоциты. Их можно сравнить с военной прокуратурой, сдерживающей фанатизм рвущихся в бой солдат и не дающей им причинить вред мирному населению. Эти клетки продуцируют цитокины, подавляющие иммунный ответ, и таким образом ослабляют иммунную реакцию, когда враг повержен.

То, что Т-лимфоцит распознает только чужеродные антигены, а не молекулы собственного организма, является следствием хитроумного процесса, называемого селекцией. Она происходит в специально созданном для этого органе — тимусе, где завершают свое развитие Т-клетки. Суть селекции такова: клетки, окружающие юный, или наивный, лимфоцит, показывают (презентируют) ему пептиды собственных белков. Тот лимфоцит, который слишком хорошо или слишком плохо узнает эти белковые фрагменты, уничтожается. Выжившие же клетки (а это менее 1% всех предшественников Т-лимфоцитов, пришедших в тимус) обладают промежуточным сродством к антигену, следовательно, они, как правило, не считают собственные клетки мишенями для атаки, но имеют возможность среагировать на подходящий чужеродный пептид. Селекция в тимусе — механизм так называемой центральной иммунологической толерантности.

Существует также периферическая иммунологическая толерантность. При развитии инфекции на дендритную клетку, как и на любую клетку врожденного иммунитета, действуют образы патогенности. Только после этого она может созреть, начать экспрессировать на своей поверхности дополнительные молекулы для активации лимфоцита и эффективно представлять антигены Т-лимфоцитам. Если же Т-лимфоцит встречается с незрелой дендритной клеткой, то он не активируется, а самоуничтожается или же супрессируется. Это неактивное состояние Т-клетки называется анергией. Таким способом в организме предотвращается патогенное действие аутореактивных Т-лимфоцитов, которые по тем или иным причинам выжили в ходе селекции в тимусе .

Всё вышесказанное относится к αβ-Т-лимфоцитам, однако существует еще один тип Т-клеток — γδ-T-лимфоциты (название определяет состав белковых молекул, образующих TCR) [11]. Они относительно малочисленны и в основном заселяют слизистую оболочку кишечника и другие барьерные ткани, играя важнейшую роль в регуляции состава обитающих там микробов. У γδ-T-клеток механизм распознавания антигенов отличается от αβ-Т-лимфоцитарного и не зависит от TCR [12].

B-лимфоциты

В-лимфоциты несут на своей поверхности В-клеточный рецептор [13]. При контакте с антигеном эти клетки активируются и превращаются в особый клеточный подтип — плазматические клетки, обладающие уникальной способностью секретировать свой B-клеточный рецептор в окружающую среду — именно эти молекулы мы называем антителами. Таким образом, как BCR, так и антитело имеет сродство к распознаваемому им антигену, как бы «прилипает» к нему. Это дает возможность антителам обволакивать (опсонизировать) клетки и вирусные частицы, покрытые молекулами антигена, привлекая макрофаги и другие иммунные клетки для уничтожения патогена. Антитела также умеют активировать специальный каскад иммунологических реакций, называемый системой комплемента, который приводит к перфорации клеточной мембраны патогена и его гибели.

Для эффективной встречи клеток адаптивного иммунитета с дендритными клетками, несущими в составе MHC чужеродные антигены и поэтому работающими «связными», в организме существуют специальные иммунные органы — лимфоузлы. Распределение их по организму неоднородно и зависит от того, насколько уязвимой является та или иная граница. Бόльшая их часть находится вблизи пищеварительного и дыхательного трактов, ведь проникновение патогена с пищей или вдыхаемым воздухом — наиболее вероятный способ заражения.

Видео 4. Перемещение Т-клеток (обозначены красным) по лимфоузлу. Клетки, образующие структурную основу лимфоузла и стенки сосудов, помечены зеленым флуоресцентным белком. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.

Развитие адаптивного иммунного ответа требует достаточно много времени (от нескольких дней до двух недель), и для того чтобы организм мог защищаться от уже знакомой инфекции быстрее, из Т- и В-клеток, участвовавших в прошлых битвах, формируются так называемые клетки памяти. Они, подобно ветеранам, в небольшом количестве присутствуют в организме, и если появляется знакомый им патоген, вновь активируются, быстро делятся и целой армией выходят на защиту границ.

Логика иммунного ответа

Когда организм атакуют патогены, в бой в первую очередь вступают клетки врожденного иммунитета — нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Они выделяют вовне содержимое своих гранул, способное повредить клеточную стенку бактерий, а также, например, усилить кровоток, чтобы как можно больше клеток поспешило в очаг инфекции.

Одновременно с этим дендритная клетка, поглотившая патоген, спешит в ближайший лимфоузел, где передает информацию о нём находящимся там Т- и В-лимфоцитам. Те активируются и путешествуют до местонахождения патогена (рис. 2). Битва разгорается: Т-киллеры при контакте с зараженной клеткой убивают ее, Т-хелперы помогают макрофагам и В-лимфоцитам осуществлять их механизмы защиты. В итоге патоген гибнет, а победившие клетки отправляются на покой. Бόльшая их часть погибает, но некоторые становятся клетками памяти, которые поселяются в костном мозге и ждут, когда их помощь снова понадобится организму.

Рисунок 2. Схема иммунного ответа. Проникший в организм патоген обнаруживается дендритной клеткой, которая движется в лимфоузел и там передает информацию о враге Т- и В-клеткам. Те активируются и выходят в ткани, где реализуют свою защитную функцию: В-лимфоциты продуцируют антитела, Т-киллеры при помощи перфорина и гранзима В осуществляют контактный киллинг патогена, а Т-хелперы продуцируют цитокины, помогающие другим клеткам иммунной системы в борьбе с ним.

Так выглядит схема любого иммунного ответа, однако она может заметно видоизменяться в зависимости от того, какой именно патоген проник в организм. Если мы имеем дело с внеклеточными бактериями, грибами или, скажем, глистами, то основными вооруженными силами в этом случае будут эозинофилы, В-клетки, продуцирующие антитела, и Th3-лимфоциты, помогающие им в этом. Если же в организме поселились внутриклеточные бактерии, то на помощь в первую очередь спешат макрофаги, которые могут поглотить инфицированную клетку, и Th2-лимфоциты, помогающие им в этом. Ну а в случае вирусной инфекции в бой вступают NK-клетки и Т-киллеры, которые уничтожают зараженные клетки методом контактного киллинга.

Как мы видим, многообразие типов иммунный клеток и механизмов их действия неслучайно: на каждую разновидность патогена у организма припасен свой эффективный способ борьбы (рис. 3).

Рисунок 3. Основные типы патогенов и клетки, принимающие участие в их уничтожении.

А теперь все вышеописанные иммунные перипетии — в коротком видео.

Видео 5. Механизм иммунного ответа.

Громыхает гражданская война…

К сожалению, ни одна война не обходится без потерь среди гражданского населения. Долгая и интенсивная защита может дорого стоить организму, если агрессивные высокоспециализированные войска выйдут из-под контроля. Повреждение собственных органов и тканей организма иммунной системой называется аутоиммунным процессом [3]. Заболеваниями этого типа страдает около 5% человечества.

Селекция Т-лимфоцитов в тимусе, а также удаление аутореактивных клеток на периферии (центральная и периферическая иммунологическая толерантность), о которых мы говорили ранее, не могут полностью избавить организм от аутореактивных Т-лимфоцитов. Что же касается В-лимфоцитов, вопрос о том, насколько строго осуществляется их селекция, до сих пор остается открытым. Поэтому в организме каждого человека обязательно присутствует множество аутореактивных лимфоцитов, которые в случае развития аутоиммунной реакции могут повреждать собственные органы и ткани в соответствии со своей специфичностью.

За аутоиммунные поражения организма могут быть ответственны как Т-, так и В-клетки. Первые осуществляют непосредственное убийство безвинных клеток, несущих на себе соответствующий антиген, а также помогают аутореактивным В-клеткам в продукции антител. Т-клеточный аутоиммунитет хорошо изучен при ревматоидном артрите, сахарном диабете первого типа, рассеянном склерозе и многих других болезнях.

В-лимфоциты действуют куда более изощренно. Во-первых, аутоантитела могут вызывать гибель клеток, активируя на их поверхности систему комплемента или же привлекая макрофаги. Во-вторых, мишенями для антител могут стать рецепторы на поверхности клетки. При связывании такого антитела с рецептором тот может или блокироваться, или же активироваться без реального гормонального сигнала. Так происходит при болезни Грейвса: В-лимфоциты производят антитела против рецептора к ТТГ (тиреотропному гормону), мимикрируя действие гормона и, соответственно, усиливая продукцию тиреоидных гормонов [14]. При миастении гравис антитела против рецептора к ацетилхолину блокируют его действие, что приводит к нарушению нейромышечной проводимости. В-третьих, аутоантитела вместе с растворимыми антигенами могут образовывать иммунные комплексы, которые оседают в различных органах и тканях (например, в почечных клубочках, суставах, на эндотелии сосудов), нарушая их работу и вызывая воспалительные процессы.

Как правило, аутоиммунное заболевание возникает внезапно, и невозможно точно определить, что стало его причиной. Считается, что триггером для запуска может послужить практически любая стрессовая ситуация, будь то перенесенная инфекция, травма или переохлаждение. Значительный вклад в вероятность возникновения аутоиммунного заболевания вносит как образ жизни человека, так и генетическая предрасположенность — наличие определенного варианта какого-либо гена.

Предрасположенность к тому или иному аутоиммунному заболеванию часто ассоциирована с определенными аллелями генов MHC, о которых мы уже много говорили. Так, наличие аллеля HLA-B27 может служить маркером предрасположенности к развитию болезни Бехтерева, ювенильного ревматоидного артрита, псориатического артрита и других заболеваний. Интересно, что присутствие в геноме того же самого HLA-B27 коррелирует с эффективной защитой от вирусов: например, носители этого аллеля имеют пониженные шансы заразиться ВИЧ или гепатитом С [15], [16]. Это еще одно напоминание о том, что чем агрессивнее воюет армия, тем вероятнее потери среди гражданского населения.

Кроме того, на развитие болезни может влиять уровень экспрессии аутоантигена в тимусе. Например, продукция инсулина и, соответственно, частота презентации его антигенов Т-клеткам различается от человека к человеку. Чем она выше, тем ниже риск развития сахарного диабета первого типа, так как это позволяет удалить специфичные к инсулину Т-лимфоциты.

Все аутоиммунные заболевания можно разделить на органоспецифические и системные. При органоспецифических болезнях поражаются отдельные органы или ткани. Например, при рассеянном склерозе — миелиновая оболочка нейронов, при ревматоидном артрите — суставы, а при сахарном диабете первого типа — островки Лангерганса в поджелудочной железе. Системные аутоиммунные заболевания характеризуются поражением многих органов и тканей. К таким болезням относятся, например, системная красная волчанка и первичный синдром Шегрена, поражающие соединительную ткань. Более подробно об этих заболеваниях будет рассказано в других статьях спецпроекта.

Заключение

Как мы уже убедились, иммунитет — это сложнейшая сеть взаимодействий как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Создать идеальную систему, надежно защищающую организм от атак патогенов и одновременно ни при каких условиях не повреждающую собственные органы, не смогла даже природа. Аутоиммунные заболевания — побочный эффект высокой специфичности работы системы адаптивного иммунитета, те издержки, которыми нам приходится платить за возможность успешно существовать в мире, кишащем бактериями, вирусами и другими патогенами.

Медицина — творение рук человека — не может в полной мере исправить то, что было создано природой, поэтому на сегодняшний день ни одно из аутоиммунных заболеваний полностью не излечивается. Поэтому цели, которых стремится достичь современная медицина, — это своевременная диагностика заболевания и эффективное купирование его симптомов, от которого напрямую зависит качество жизни пациентов. Однако для того чтобы это было возможно, необходимо повысить информированность населения об аутоиммунных заболеваниях и способах их лечения. «Предупрежден — значит вооружен!» — вот девиз общественных организаций, созданных для этого по всему миру.

1. Mark D. Turner, Belinda Nedjai, Tara Hurst, Daniel J. Pennington. (2014). Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Cell Research. 1843, 2563-2582;
2. Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка выбирает профессию;
3. Janeway C.A. Jr., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Immunobiology: the immune system in health and disease (5th Edition). NY: Garland Science, 2001;
4. Иммунологическая Нобелевская премия (2011);
5. Толл-подобные рецепторы: от революционной идеи Чарльза Джейнуэя до Нобелевской премии 2011 года;
6. M. Goodell. (2015). Introduction to a review series on hematopoietic stem cells. Blood. 125, 2587-2587;
7. Himanshu Kumar, Taro Kawai, Shizuo Akira. (2011). Pathogen Recognition by the Innate Immune System. International Reviews of Immunology. 30, 16-34;
8. Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов;
9. N. D. Pennock, J. T. White, E. W. Cross, E. E. Cheney, B. A. Tamburini, R. M. Kedl. (2013). T cell responses: naive to memory and everything in between. AJP: Advances in Physiology Education. 37, 273-283;
10. Т-лимфоциты: путешественники и домоседы;
11. Касацкая С. (2016). Клональная селекция гамма/дельта Т-лимфоцитов: новые роли для субпопуляций и отличия от классических альфа/бета Т-клеток. Сайт ИБХ;
12. S. Paul, Shilpi, G. Lal. (2015). Role of gamma-delta (  ) T cells in autoimmunity. Journal of Leukocyte Biology. 97, 259-271;
13. Focus on 50 years of B cells. (2015). Nat. Rev. Immun. 15;
14. Один день из жизни Грейвса;
15. Связанные одной лентой;
16. Гепатит C: решенная проблема?.

компонентов иммунной системы

Органы и ткани

Иммунная система состоит из множества частей, которые работают вместе, чтобы защитить тело от захватчиков. Основные части иммунной системы включают костный мозг и тимус. Костный мозг чрезвычайно важен для иммунной системы, потому что все клетки крови (включая Т- и В-лимфоциты) происходят из костного мозга. В-лимфоциты остаются в костном мозге для созревания, а Т-лимфоциты перемещаются в тимус.

Рисунок 1. Части иммунной системы
Источник: Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG). https://www.informedhealth.org/publishing-details.2011.en.html.

Тимус — это двухлопастная железа, расположенная над сердцем, за грудиной и между легкими. Тимус активен только в период полового созревания, затем он медленно сжимается и заменяется жиром и соединительной тканью. Тимус отвечает за выработку гормона тимозина, который, в свою очередь, помогает в производстве Т-клеток.Находясь в тимусе, Т-клетки размножаются, приобретают различные антигенные рецепторы и дифференцируются в Т-хелперы и цитотоксические Т-клетки. Различные белки (например, CD4, CD8) экспрессируются на поверхности Т-клеток. Тимус будет производить все Т-лимфоциты, необходимые человеку к половому созреванию.

После созревания Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге они перемещаются в лимфатические узлы и селезенку, где остаются до тех пор, пока не активируется иммунная система. Лимфатические узлы расположены по всему телу.Селезенка расположена в верхнем левом углу живота, за животом и под диафрагмой. Основная функция селезенки — фильтровать кровь. Здоровые эритроциты легко проходят через селезенку; однако поврежденные эритроциты расщепляются макрофагами (большие белые кровяные тельца, специализирующиеся на поглощении и переваривании клеточного мусора, патогенов и других чужеродных веществ в организме) в селезенке. Селезенка служит хранилищем тромбоцитов и лейкоцитов.Селезенка помогает иммунной системе, выявляя микроорганизмы, которые могут вызвать инфекцию.

Помимо лимфатических узлов и селезенки, лимфоидные ткани, связанные со слизистой оболочкой (MALT) и лимфоидные ткани, связанные с кишечником (GALT), играют жизненно важную роль в иммунной системе, хотя они считаются частью лимфатической системы. MALT — это лимфоидные ткани, обнаруженные в частях тела, где присутствует слизистая оболочка, таких как кишечник, глаза, нос, кожа и рот. Они содержат лимфоциты и макрофаги, которые защищают от патогенов, пытающихся проникнуть извне.GALT — это лимфоидные ткани, обнаруженные в слизистой и подслизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, миндалинах, аппендиксе и пятнах Пейера в тонком кишечнике.

Иммунные клетки

Многие клетки работают вместе как часть врожденной (неспецифической) и адаптивной (специфической) иммунной системы. См. Модуль «Врожденный иммунный ответ против адаптивного» для получения дополнительной информации о врожденном и адаптивном иммунном ответе. Иммунные клетки иногда называют лейкоцитами или лейкоцитами.

Рисунок 2. клеток крови

Гранулоциты — это тип лейкоцитов, в цитоплазме которых содержатся гранулы, содержащие ферменты. Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы — это типы гранулоцитов. Нейтрофилы считаются первыми ответчиками врожденной иммунной системы. Нейтрофилы и макрофаги циркулируют в крови и находятся в тканях, наблюдая за потенциальными проблемами. Обе клетки могут «поедать» бактерии, а также общаться с другими иммунными клетками, если возникает проблема.

Клетки адаптивной иммунной системы (также называемые иммунными эффекторными клетками) выполняют иммунную функцию в ответ на стимул. Природные киллерные Т-лимфоциты и В-лимфоциты являются примерами эффекторных клеток. Например, активированные Т-лимфоциты уничтожают патогены посредством клеточно-опосредованного ответа. Активированные В-клетки секретируют антитела, которые способствуют возникновению иммунного ответа. Эффекторные клетки участвуют в разрушении рака.

Рисунок 3. Цитотоксическая Т-клетка
Источник: Национальный институт рака \ Комплексный онкологический центр Дункана при Медицинском колледже Бейлора, Рита Елена Серда.

Неэффекторные клетки представляют собой антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как дендритные клетки, регуляторные Т-клетки, ассоциированные с опухолью макрофаги и клетки-супрессоры миелоидного происхождения. Неэффективные клетки сами по себе не могут вызвать гибель опухоли. Неэффекторные клетки препятствуют иммунному действию эффекторных клеток. При раке неэффекторные клетки позволяют опухолям расти.

Глоссарий компонентов иммунной системы

Компонент	Общее описание
Антиген	Любое вещество, способное вызывать иммунный ответ в организме. Примеры включают бактерии, химические вещества, токсины, вирусы и пыльцу. Клетки в организме, а также раковые клетки имеют антигены, которые могут вызывать иммунный ответ. Опухолевые клетки происходят из нормальных клеток, но они производят чужеродные антигены и «неоантигены», которые происходят из мутировавшего собственного белка. Опухолевые антигены могут запускать адаптивный иммунитет.
Антигенпредставляющая клетка (APC)	Клетки, такие как макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, которые могут преобразовывать белковые антигены в пептиды. Эти пептиды затем могут быть представлены (вместе с основным комплексом гистосовместимости) рецепторам Т-клеток на поверхности клетки. Рисунок 4. Опухолевые антигены представлены на антигенпредставляющей клетке Источник: Асим Амин, доктор медицины, Институт рака Левина, Atrium Health
Антитело (Ab)	Особые белки, создаваемые лейкоцитами, которые могут убивать или ослаблять возбудители инфекций.Антитела перемещаются по кровотоку в поисках конкретных патогенов. Организм может вырабатывать новые антитела в ответ на новые патогены или вакцины. Также обозначается как иммуноглобулин (Ig).
Базофилы	Базофил — это тип фагоцитарной иммунной клетки, имеющей гранулы. Воспаление заставляет базофилы выделять гистамин во время аллергических реакций.
B лимфоцит	Лимфоцит A B — это тип лейкоцита, который развивается в костном мозге и вырабатывает антитела.
Ячейка памяти B	В-клеток, которые являются долгоживущими и помнят прошлое воздействие антигена.
Плазменная В-клетка	Активированные В-клетки, вырабатывающие антитела.В плазматической B-клетке продуцируется только один тип антител.
Цитокин	Тип белка, который влияет на иммунную систему, усиливая или замедляя ее. Цитокины могут встречаться в организме естественным образом или производиться в лаборатории. Интерферон-альфа2b — это цитокин, производимый в лаборатории (с использованием технологии рекомбинантной ДНК) и используемый при лечении злокачественной меланомы.
Дендритная клетка	Дендритные клетки представляют собой антигенпрезентирующие клетки (APC). Антиген объединен с основным комплексом гистосовместимости и представлен на дендритной клетке активным Т- и В-лимфоцитам.
Эозинофил	Эозинофил — это тип иммунных клеток (лейкоцитов или белых кровяных телец).Они помогают бороться с инфекцией или вызывают воспаление.
Гранулоцит	Гранулоциты (включая эозинофилы, нейтрофилы и базофилы) — это тип лейкоцитов, выделяющих токсичные вещества, такие как антимикробные агенты, ферменты, оксиды азота и другие белки, во время атаки патогена.
Лейкоцитарные антигены человека	Человеческая версия главного комплекса гистосовместимости (MHC). Комплекс MHC представляет собой семейство из 200+ генов, разделенных на три класса: I, II, III. Гены класса I производят белки, которые расположены на поверхности почти всех клеток. генов класса II расположены на поверхности иммунных клеток. Гены класса III также связаны с иммунной системой и воспалением.
Ячейка естественного убийцы (NK)	Первичная эффекторная клетка врожденного иммунитета; первые респонденты иммунной системы.Они взаимодействуют с сигналами от других клеток (активирующими и тормозящими).
Т-лимфоцит (также называемый Т-лимфоцитом)	Тип лейкоцитов, связанных с иммунной системой. Т-лимфоциты созревают в тимусе и дифференцируются в цитотоксические, клетки памяти, хелперные и регуляторные Т-клетки. CAR Т-клеточная терапия использует Т-клетки, полученные из собственной крови пациента, для борьбы с раком.Т-клетки выращивают и модифицируют в лаборатории, чтобы включить специальные рецепторы (рецептор химерного антигена), которые могут распознавать и атаковать раковые клетки.
Цитотоксические Т-клетки	Цитотоксические Т-клетки являются первичными эффекторными клетками адаптивного иммунитета. Активированные цитотоксические Т-клетки могут мигрировать через стенки кровеносных сосудов и нелимфоидные ткани.Они также могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. Цитотоксические Т-клетки активируются цитокинами. Они могут прикрепляться к раковым клеткам и убивать их.
Т-клетка памяти	Полученные из активированных цитотоксических Т-клеток, Т-клетки памяти являются долгоживущими и обладают антигенами. Одна Т-клетка памяти может продуцировать несколько цитотоксических Т-клеток. После того, как активированные цитотоксические Т-клетки атакуют патоген, Т-клетки памяти остаются рядом, чтобы смягчить любое повторение.
Т-хелпер	Хелперные Т-клетки секретируют цитокины, которые помогают В-клеткам дифференцироваться в плазматические клетки. Эти клетки также помогают активировать цитотоксические Т-клетки и макрофаги.
Регуляторные Т-клетки	Регуляторные Т-клетки (или Treg) помогают подавить иммунную систему.
Лимфоцит	Лимфоциты — это иммунные клетки, обнаруженные в крови и лимфатической ткани. Т- и В-лимфоциты — два основных типа.
Макрофаг	Макрофаги — это большие белые кровяные тельца, которые находятся в тканях, которые специализируются на поглощении и переваривании клеточного мусора, патогенов и других посторонних веществ в организме.
Главный комплекс гистосовместимости (MHC)	MHC — это группа генов, которые кодируют белки в клетках иммунной системы. У человека называется системой человеческого лейкоцитарного антигена (HLA).
Тучная клетка	Тучные клетки выделяют гистамин и помогают избавиться от аллергенов.
Моноцит	Крупные лейкоциты, находящиеся в кровотоке и специализирующиеся на поглощении и переваривании клеточного мусора, патогенов и других посторонних веществ в организме. Моноциты становятся макрофагами.
Клетки-супрессоры миелоидного происхождения	Когда незрелые миелоидные клетки не могут дифференцироваться в зрелые миелоидные клетки из-за таких состояний, как рак, происходит разрастание миелоидных клеток-супрессоров, и ответ Т-клеток может быть подавлен.
Нейтрофил	Тип лейкоцитов, гранулоцитов и фагоцитов, которые помогают бороться с инфекцией. Нейтрофилы убивают патогены, заглатывая их.
Фагоциты	Фагоциты поедают патогены, прикрепляясь к патогену и оборачиваясь вокруг него, чтобы поглотить его.Как только патоген попадает в ловушку внутри фагоцита, он оказывается в отсеке, называемом фагосомой. Затем фагосома сливается с лизосомой или гранулой с образованием фаголизосомы, в которой патоген уничтожается токсичными материалами, такими как антимикробные агенты, ферменты, оксиды азота или другие белки.

Спасибо за участие в этом модуле. Щелкните ниже, чтобы загрузить сертификат.

Скачать сертификат об участии

Части иммунной системы

Органы и ткани

Органы и ткани, важные для правильного функционирования иммунной системы, включают вилочковую железу и костный мозг, лимфатические узлы и сосуды, селезенку и кожу.

Костный мозг и вилочковая железа

Если иммунная система — это полиция, то костный мозг — это полицейская академия, потому что именно здесь создаются различные типы клеток иммунной системы. Все клетки иммунной системы создаются в костном мозге из стартовых клеток общего типа, называемых стволовыми клетками. Эти стволовые клетки позже развиваются в определенные типы клеток, включая эритроциты, тромбоциты (важные для свертывания крови) и лейкоциты (важные для иммунных ответов).Процесс генерации и дифференцировки клеток происходит каждый день на протяжении всей нашей жизни. В результате, точно так же, как красные кровяные тельца в нашей крови пополняются после травмы или сдачи крови, клетки нашей иммунной системы постоянно пополняются.

Некоторые из стволовых клеток станут типом клеток иммунной системы, называемых лимфоцитами. В состав адаптивной иммунной системы входят два типа лимфоцитов — В-клетки и Т-клетки. В-клетки созревают в костном мозге (отсюда и название «В-клетки»).Клетки, которые в конечном итоге становятся Т-клетками, перемещаются из костного мозга в тимус через наш кровоток, где они созревают (отсюда и название «Т-клетки»). Тимус расположен чуть выше сердца за грудиной или грудиной.

Лимфатические узлы и сосуды

Лимфатические узлы — это ткани, наполненные иммунными клетками. Эти узлы стратегически расположены по всему телу. Некоторые из них более известны, чем другие. Например, многие люди знакомы с миндалинами и аденоидами на шее, но могут не знать о пятнах Пейера, которые представляют собой лимфатические узлы, выстилающие кишечник.Многочисленные безымянные лимфатические узлы также существуют по всему телу; Фактически, практически каждый уголок нашего тела имеет связанную с ним группу лимфатических узлов. Лимфатические узлы, как правило, наиболее распространены в областях около отверстий тела, таких как пищеварительный тракт и область гениталий, потому что именно здесь патогены чаще всего попадают в организм.

Если иммунная система — это полиция, лимфатические узлы — их станции. Как только патоген обнаружен, близлежащие лимфатические узлы, часто называемые дренирующими лимфатическими узлами, становятся ульями активности, где происходит активация клеток, передача химических сигналов и увеличение количества клеток иммунной системы.В результате узлы увеличиваются в размере, а окружающие области могут стать болезненными, поскольку увеличенные узлы занимают больше места, чем обычно. «Увеличенные железы» на шее — это пример, с которым сталкивается большинство из нас. Но то же самое может происходить везде, где активированы лимфатические узлы.

Две системы сосудов имеют решающее значение для иммунной функции лимфатических узлов:

• Кровеносные сосуды — Лимфа, жидкость, богатая клетками иммунной системы и сигнальными химическими веществами, перемещается из крови в ткани тела через капилляры.Лимфатическая жидкость собирает в тканях болезнетворные микроорганизмы и мусор. Затем лимфатическая жидкость, содержащая иммунные клетки, поступает в дренирующие лимфатические узлы, где фильтруется. Если патогены обнаружены, компоненты иммунной системы активируются (подробнее об этом см. Ниже в разделе «Адаптивная иммунная система»).
• Лимфатические сосуды — после завершения фильтрации лимфатические сосуды переносят эту жидкость к сердцу. В зависимости от того, откуда поступает отфильтрованная лимфа, она попадает либо в грудной проток на левой стороне сердца, либо в аналогичный, но меньший проток на правой стороне сердца.Грудной проток собирает лимфу со всего тела, кроме правой стороны груди и головы. Лимфа из этих областей стекает в меньший проток. Отсюда лимфа и ее иммунные клетки возвращаются в кровоток для следующего путешествия по телу.

Селезенка

Селезенка — это самый большой внутренний орган иммунной системы, и поэтому она содержит большое количество клеток иммунной системы. Действительно, около 25 процентов крови, поступающей из сердца, проходит через селезенку при каждом ударе.Когда кровь циркулирует по селезенке, она фильтруется для обнаружения патогенов. При обнаружении патогенов клетки иммунной системы активируются и их количество увеличивается, чтобы нейтрализовать патоген. Селезенка особенно важна для защиты людей от бактериальных инфекций, таких как менингококк и пневмококк. Таким образом, хотя люди могут жить без селезенки, для них важно быть в курсе вакцин, защищающих от этих инфекций, потому что они подвергаются большему риску заболеть ими.

Кожа

Иногда кожу называют самым большим органом иммунной системы, потому что она покрывает все тело. Люди могут не думать о коже как о части этой системы, но реальность такова, что кожа служит важным физическим барьером от многих болезнетворных агентов, с которыми мы контактируем ежедневно.

Врожденная иммунная система

Врожденная иммунная система — это первая линия защиты от патогенов. В нашем примере врожденная иммунная система похожа на полицейских, патрулирующих местные участки.Они берут на себя большую часть преступной деятельности, которая имеет место в сообществе, и в целом хранят мир. Точно так же большую часть времени наша врожденная иммунная система эффективно защищает от инфекций, контролируя патогены. Это достигается несколькими способами.

Физические барьеры

Наш организм физически защищает от многих потенциальных патогенов. Как уже упоминалось выше, наша кожа — важный защитный барьер. Но большинство людей не осознают, что верхний слой клеток кожи, известный как эпителий, устроен так, что патогены не могут легко проникать между клетками.Эти клеточные пересечения называются плотными соединениями. Наша кожа также имеет тенденцию быть сухой и жесткой, что затрудняет проникновение патогенов.

Эпителиальные клетки, выстилающие отверстия в наших телах, таких как нос и рот, а также дыхательные, пищеварительные и половые пути, как правило, имеют одну или несколько дополнительных защитных функций. Во-первых, эпителиальные клетки в этих областях покрыты слизью, густым липким раствором, затрудняющим прикрепление к ним патогенов.Во-вторых, у некоторых из них также есть микроволокна, называемые ресничками, которые перемещают слизь и любые патогены в слизи по поверхности клетки. Волосы в носовой полости действуют аналогичным образом, задерживая болезнетворные микроорганизмы в воздухе, прежде чем они попадут в легкие. Наше тело также использует мышцы для перемещения воздуха и жидкостей, чтобы болезнетворные микроорганизмы не заразили нас. Чихание, слезотечение, рвота и диарея — все это примеры нашей врожденной иммунной системы, защищающей нас.

Химические барьеры

Слизь не только создает физический барьер, но также содержит химические вещества, которые помогают защитить нас от патогенов.Эпителиальные клетки также выделяют химические вещества, предотвращающие инфекцию. Это верно для эпителиальных клеток на нашей коже, в наших пищеварительных, дыхательных и половых путях. Наше тело также использует химические факторы, такие как кислота, для создания агрессивной среды для некоторых патогенов. Например, в желудке кислотный pH, из-за чего многим вирусам трудно выжить при прохождении через пищеварительный тракт. Лихорадка, хотя и не является химическим барьером, также затрудняет выживание патогена в окружающей среде, одновременно повышая эффективность иммунной системы.

Партнерства

Бактерии живут внутри нас и на нас. По мере развития людей развивались и бактерии, живущие на нас. В результате они могут выживать на нашей коже или в нашем пищеварительном тракте, а наша иммунная система не действует, чтобы избавиться от них. Эти «резиденты», известные как комменсальные бактерии, не полностью защищены от риска. Например, хотя бактерии Staphylococcus обычно безвредны для нашей кожи, если они попадают в наш организм, они могут причинить вред. В некоторых случаях нарушение незначительное, например, прыщ.В других случаях результат может быть смертельным, например, инфекция кровотока. Таким образом, даже несмотря на то, что наша иммунная система не избавляет нас от этих бактерий активно, она помогает контролировать бактерии-комменсалы.

Тогда вам может быть интересно, почему наша иммунная система вообще позволяет этим бактериям существовать? Как и в случае с другими вещами в жизни, ответ сводится к соотношению риска и пользы. Когда эти бактерии покрывают поверхность нашей кожи или пищеварительного тракта, у более вредных бактерий меньше возможностей для этого.Кроме того, комменсальные бактерии могут способствовать созданию условий в окружающей среде, которые не позволяют инфекционным агентам вызывать проблемы. Например, комменсальные бактерии могут выделять химические вещества, токсичные для других типов бактерий. Доказательства важности этих бактерий можно увидеть после приема пероральных антибиотиков. В течение нескольких дней у вас может быть жидкий стул или кишечные спазмы. Это связано с тем, что антибиотики, такие как пенициллин, могут убить множество различных типов бактерий — хороших и плохих. До тех пор, пока комменсальные (или хорошие) бактерии не восстановятся, ваша врожденная иммунная система будет отбиваться от бактерий, которые в противном случае не были бы проблемой.

Неспецифические клеточные ответы

Последний способ работы врожденной иммунной системы — через клетки иммунной системы. Эти клетки неспецифичны в поисках захватчиков. Наиболее важными клетками, связанными с врожденными иммунными ответами, являются:

• Нейтрофилы — это самый многочисленный тип ответных клеток врожденного иммунитета. Их основная задача — уничтожить болезнетворные микроорганизмы. Нейтрофилы циркулируют в крови, но попадают в разные части тела, где был обнаружен захватчик.Когда нейтрофил находит патоген, он окружает его и проглатывает — процесс, называемый фагоцитозом. Нейтрофилы живут всего несколько дней.
• Макрофаги — эти долгоживущие клетки присутствуют практически во всех тканях тела, где они используют фагоцитоз для улавливания захватчиков, обнаруженных в ткани. Хотя фагоцитарная активность макрофагов является важной частью врожденного иммунитета, эти клетки еще более важны из-за их роли в активации других частей иммунной системы.

  Макрофаги, проглотившие патоген, выделяют химические сигналы, называемые цитокинами, которые помогают рекрутировать другие иммунные клетки в эту область — это приводит к воспалению.Воспаление важно по нескольким причинам. Во-первых, он создает среду, в которой клетки, путешествующие в крови, могут перемещаться в пораженную ткань. Во-вторых, это позволяет факторам свертывания крови активироваться, чтобы сдержать инфекцию, и, в-третьих, способствует восстановлению тканей. Боль, покраснение и припухлость на месте раны указывают на воспалительную реакцию, вызванную макрофагами.

• Дендритные клетки — эти клетки имеют длинные щупальца и также фагоцитируют патогены в тканях.Однако основная цель дендритных клеток — не уничтожать патогены (например, нейтрофилы) или предупреждать иммунную систему о возникновении воспаления (например, макрофагах). Вместо этого дендритные клетки служат мостом между врожденными и адаптивными иммунными ответами. Как это делают дендритные клетки, будет более подробно описано ниже в разделе «Адаптивная иммунная система».
• Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) — эти клетки работают, чтобы предотвратить слишком серьезное развитие вирусных инфекций, пока адаптивная иммунная система вырабатывает целевой ответ (см. Раздел «Адаптивная иммунная система» ниже).В отличие от нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток, все из которых используют фагоцитоз, NK-клетки прикрепляются к инфицированной клетке и выделяют в нее химические вещества, чтобы убить ее. Природные клетки-киллеры также известны своей способностью бороться с опухолевыми клетками.

Посмотрите это короткое видео, показывающее, как работает врожденная иммунная система.

Адаптивная иммунная система

Когда патогены преодолевают неспецифические механизмы защиты, обеспечиваемые врожденной иммунной системой, адаптивная иммунная система берет верх.В нашем примере с полицейскими силами рассмотрим компоненты адаптивного иммунитета как «спецназ».

«Спецназ» адаптивного иммунного ответа выполняет две важные задачи:

• Остановить текущее заражение
• Создание иммунологической памяти

Клетки памяти контролируют организм, чтобы остановить или уменьшить влияние будущих инфекций, вызванных тем же патогеном. Если вторая инфекция вообще возникает, она обычно короче и менее серьезна, чем первая встреча.Вакцины позволяют нам использовать преимущества иммунологической памяти без рисков, связанных с первым контактом. Придерживаясь нашего примера с полицейскими силами, вакцины похожи на практические упражнения, которые офицеры проводят, чтобы быть готовыми к реальному событию.

Вызов в «спецназ»

Адаптивный иммунный ответ управляется деятельностью клеток, называемых антигенпрезентирующими клетками (APC). В качестве APC могут выступать три типа клеток — дендритные клетки, макрофаги и В-клетки.Из них дендритные клетки являются наиболее распространенным и мощным типом APC. Они считаются мостом между врожденным и адаптивным иммунными ответами.

Дендритные клетки производятся в костном мозге и мигрируют через кровь в ткани, где они отслеживают патогены. Когда они сталкиваются с патогеном, они фагоцитируют его, разбивают на части и кладут кусочки на свою поверхность в качестве «сигнала» другим компонентам иммунной системы. Когда это происходит, дендритная клетка мигрирует из ткани в ближайший лимфатический узел, где эти поверхностные сигналы, называемые антигенами, помогают активировать Т-клетки.Дендритные клетки могут обрабатывать и представлять большинство типов патогенов, таких как вирусы, бактерии, грибки и паразиты.

В то время как презентация антигена является основной функцией дендритных клеток, макрофаги и В-клетки являются способными APC, но это не их основная функция. Макрофаги, как описано в разделе о врожденной иммунной системе, в первую очередь уничтожают патогены, сигнализируют о врожденном иммунном ответе и вызывают воспаление. Когда они функционируют как APC, это, как правило, представляет собой антигены от проглоченных ими патогенов, которые эволюционировали так, что они не убиваются типичными врожденными иммунными реакциями.B-клетки являются неотъемлемой частью адаптивного иммунного ответа (см. Раздел «Подготовка к битве» ниже), но иногда они служат в качестве APC для активации ответов против токсинов или меньших антигенов, таких как белки. Подобно дендритным клеткам, макрофаги и В-клетки, действуя как APC, должны перемещаться в дренирующий лимфатический узел, чтобы активировать адаптивный иммунный ответ.

Подготовка к бою

Когда антиген представлен в дренирующих лимфатических узлах, всерьез запускается адаптивный иммунный ответ.В нашем примере с полицией презентация антигена приводит к ответной реакции «все руки на палубу». Эти ответы удивительны тем, что они в первую очередь управляются небольшими белками и «совпадающими» маркерами на поверхности клеток. Маленькие белки называются цитокинами, и когда они связываются с поверхностью клетки, клетка действует соответствующим образом. Действия обширны, но могут включать в себя рост, изменение, воспроизведение или взаимодействие с другими клетками. Идентифицировано более 50 видов цитокинов. Для связывания определенного цитокина с поверхностью клетки клетка должна иметь «соответствующий» маркер, называемый рецептором.Различные типы клеток имеют разные рецепторы и, следовательно, могут в большей или меньшей степени зависеть от определенных цитокинов. Кроме того, некоторые цитокины вызывают более одного действия, а несколько цитокинов могут вызывать аналогичные действия. Это кажущееся «совпадение» важно, потому что оно позволяет нашей иммунной системе предотвращать инфекции разными способами. Это также позволяет выживать людям, рожденным с иммунодефицитом. Подробнее об этом аспекте иммунной системы см. В разделе «Что происходит, когда иммунная система не функционирует должным образом.”

Помимо цитокинов и APC, два основных типа клеток играют центральную роль в усилиях адаптивного иммунного ответа — Т-клетки и В-клетки.

Т-клетки

Эти клетки важны для смягчения адаптивного иммунного ответа. Вы можете думать о них как о начальниках полиции и сержантах, которые следят за тем, чтобы соответствующее количество сотрудников реагировало на ситуацию. Каждый из трех типов Т-клеток выполняет разные роли:

• Хелперные Т-клетки контролируют передачу сигналов цитокинов, чтобы активировать В-клетки и повысить эффективность других иммунных клеток, таких как макрофаги.
• Цитотоксические Т-клетки важны при вирусных инфекциях, поскольку они убивают клетки, инфицированные вирусами.
• Регуляторные Т-клетки регулируют иммунный ответ. Они сигнализируют об усилении активности на ранней стадии инфекции и, наоборот, сигнализируют об уменьшении реакции по мере того, как инфекция берется под контроль.

В-клетки

После активации В-клетки начинают размножаться, число которых быстро увеличивается. В нашем примере В-клетки — это отряды офицеров, которые спускаются на место преступления.И, как и оружие, которое носят солдаты, В-клетки тоже вооружены. Единственная цель большинства В-клеток — секретировать большое количество антител. В-клетки, которые секретируют антитела, также известны как плазматические клетки.

Антитела, секретируемые В-клетками, являются решающим оружием адаптивного иммунного ответа. Они специфичны для атакующего патогена, поэтому могут связываться с ним и нейтрализовать его. У людей существует пять различных классов антител, также известных как иммуноглобулины (Ig): IgG, IgM, IgA, IgE и IgD.У каждого есть уникальные характеристики и роли.

• IgG является наиболее распространенным и обнаруживается в крови и тканях. Были идентифицированы четыре различных подкатегории IgG. У типичных взрослых людей в кровотоке ежедневно циркулирует более 70 граммов (или 17 чайных ложек) IgG для отслеживания патогенов. IgG также циркулирует в промежутках между тканями. Это также тип антител, которые передаются через плаценту во время беременности.
• IgM также циркулирует в крови.IgM — один из самых ранних типов антител, которые появляются во время инфекции. Хотя эти антитела специфичны для патогена, они менее эффективны, чем антитела IgG, которые появляются позже во время инфекции. Поскольку IgM выглядит как пентамер, то есть 5 молекул IgM перемещаются вместе, он не покидает кровь и не проникает в ткани, как IgG. Группировка этих молекул компенсирует более низкую эффективность по сравнению с IgG. Подумайте об этом как о пяти гражданах, удерживающих подозреваемого от выхода с места преступления, против одного полицейского с оружием.Пятеро граждан могут окружить преступника, что затрудняет побег, но когда прибывает один-единственный офицер с полицейскими ресурсами, вероятность побега еще меньше.
• IgA обнаружен в крови, но его наиболее важная роль — защита слизистых оболочек. По этой причине антитела IgA, как правило, обнаруживаются на более высоких уровнях в пищеварительном и респираторном трактах. IgA также часто встречается в грудном молоке.
• IgE-антитела обнаруживаются прямо под кожей и вдоль кровеносных сосудов.Они наиболее эффективны при борьбе с инфекциями, вызванными паразитами. Этот тип антител чаще всего связан с аллергическими реакциями.
IgD
• менее изучен, но он может играть роль в защите от респираторных инфекций и предотвращении атаки нашей иммунной системы на наши собственные клетки и ткани, известные как «собственные» антигены. IgD обнаруживается в дыхательных путях и на низком уровне в крови.

Посмотрите это короткое видео о том, как работают антитела.

После успеха готовимся к будущему

Большинство клеток, которые активируются во время инфекции, погибают во время или вскоре после этого.Однако небольшая часть как В-, так и Т-клеток остается на неопределенный срок. Их называют ячейками памяти. Эти клетки памяти распознают специфические антигены. Например, у большинства из нас есть В- и Т-клетки памяти, которые контролируют наш организм на наличие гриппа. Независимо от того, была ли наша первая встреча с гриппом инфекцией или результатом вакцинации, наша иммунная система прошла через процесс активации и реакции на нападение. Этот первый ответ называется первичным иммунным ответом. Клетки памяти, оставшиеся после первичного заражения, служат охранниками, наблюдающими за повторным появлением гриппа.Если это произойдет, эти клетки быстро активируются, позволяя иммунной системе производить более быстрый и эффективный иммунный ответ на эту вторую (или третью, четвертую и т. Д.) Атаку.

Иммунологические ответы, вызванные клетками памяти, называются вторичными ответами. В нашем примере с полицией воспринимайте реакции памяти как опытных офицеров. Более опытные офицеры, вероятно, будут предвидеть происходящее, что позволит им реагировать более быстро, уверенно и эффективно. Точно так же клетки памяти позволяют адаптивной иммунной системе быстрее наращивать атаку.Такая готовность сокращает время ответа на несколько дней. Результаты можно реализовать несколькими способами. Некоторые люди могут не иметь никаких симптомов и даже не осознавать, что подверглись воздействию во второй раз. У некоторых людей будут симптомы, но они не будут такими серьезными. Они также, вероятно, будут болеть меньше дней.

Посмотрите это короткое видео о том, как работает адаптивная иммунная система.

Список литературы

• Chen K и Cerutti A. Функция и регуляция иммуноглобулина D.Текущий Opin Immunol 2011; 23 (3): 345-52. DOI: 10.1016 / j.coi.2011.01.006
• Мерфи К. Иммунобиология Джейнуэй , 8 ^{-е издание} . 2012.
• Лимфатическая система. Доступно по адресу http://www.lymphnotes.com/article.php/id/151/.

Иммунная система: болезни, нарушения и функции

Роль иммунной системы — совокупности структур и процессов в организме — заключается в защите от болезней или других потенциально опасных инородных тел.Согласно руководствам Merck, при правильном функционировании иммунная система выявляет множество угроз, включая вирусы, бактерии и паразиты, и отличает их от собственной здоровой ткани организма.

Врожденный иммунитет против адаптивного

Иммунную систему можно в целом разделить на категории: врожденный иммунитет и адаптивный иммунитет.

По данным Национальной медицинской библиотеки (NLM), врожденный иммунитет — это иммунная система, с которой вы родились, и в основном состоит из барьеров внутри и внутри тела, которые не допускают внешних угроз.Компоненты врожденного иммунитета включают кожу, желудочную кислоту, ферменты, содержащиеся в слезах и кожном масле, слизь и кашлевой рефлекс. Есть также химические компоненты врожденного иммунитета, в том числе вещества, называемые интерфероном и интерлейкином-1.

Врожденный иммунитет неспецифичен, то есть он не защищает от каких-либо конкретных угроз.

Согласно NLM, адаптивный, или приобретенный, иммунитет нацелен на конкретные угрозы для организма. Согласно Биологическому проекту Университета Аризоны, адаптивный иммунитет сложнее врожденного.При адаптивном иммунитете угроза должна быть обработана и распознана организмом, а затем иммунная система создает антитела, специально предназначенные для этой угрозы. После того, как угроза нейтрализована, адаптивная иммунная система «запоминает» ее, что делает будущие реакции на тот же микроб более эффективными.

Основные компоненты

Лимфатические узлы: Маленькие бобовидные структуры, которые производят и хранят клетки, которые борются с инфекциями и болезнями и являются частью лимфатической системы, которая состоит из костного мозга, селезенки, тимуса и лимфатических узлов, согласно «Практическое руководство по клинической медицине» Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD).Лимфатические узлы также содержат лимфу — прозрачную жидкость, которая переносит эти клетки в разные части тела. Когда организм борется с инфекцией, лимфатические узлы могут увеличиваться и ощущаться болезненными.

Селезенка: Самый большой лимфатический орган в организме, который находится слева, под ребрами и над животом, содержит лейкоциты, которые борются с инфекцией или болезнью. По данным Национального института здоровья (NIH), селезенка также помогает контролировать количество крови в организме и избавляется от старых или поврежденных клеток крови.

Костный мозг: Желтая ткань в центре костей производит лейкоциты. Эта губчатая ткань внутри некоторых костей, таких как бедренные кости и бедренные кости, содержит незрелые клетки, называемые стволовыми клетками, согласно NIH. Стволовые клетки, особенно эмбриональные стволовые клетки, которые получены из яиц, оплодотворенных in vitro (вне организма), ценятся за их гибкость, позволяющую трансформироваться в любую человеческую клетку.

Лимфоциты: Эти маленькие белые кровяные тельца играют большую роль в защите организма от болезней, по данным клиники Майо.Два типа лимфоцитов — это В-клетки, которые вырабатывают антитела, атакующие бактерии и токсины, и Т-клетки, которые помогают уничтожать инфицированные или раковые клетки. Т-киллеры — это подгруппа Т-клеток, которые убивают клетки, инфицированные вирусами и другими патогенами или поврежденные иным образом. Т-клетки-помощники помогают определить, какие иммунные реакции организм вырабатывает на определенный патоген.

Тимус: В этом небольшом органе созревают Т-клетки. Эта часто упускаемая из виду часть иммунной системы, которая расположена под грудиной (и имеет форму листа тимьяна, отсюда и название), может запускать или поддерживать выработку антител, что может привести к мышечной слабости, говорится в клинике Майо.Интересно, что по данным Национального института неврологических расстройств и инсульта, у младенцев вилочковая железа несколько больше, растет до полового созревания, а затем начинает медленно сокращаться и с возрастом заменяется жиром.

Лейкоциты: Эти белые кровяные тельца, борющиеся с болезнями, выявляют и устраняют патогены и являются вторым звеном врожденной иммунной системы. По данным клиники Мэйо, высокое количество лейкоцитов называется лейкоцитозом. Врожденные лейкоциты включают фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки), тучные клетки, эозинофилы и базофилы.

Болезни иммунной системы

Если заболевания, связанные с иммунной системой, определяют очень широко, то очень часто встречаются аллергические заболевания, такие как аллергический ринит, астма и экзема. Однако, по словам доктора Мэтью Лау, руководителя отдела аллергии и иммунологии Kaiser Permanente Hawaii, на самом деле они представляют собой гиперреакцию на внешние аллергены. Астма и аллергия также затрагивают иммунную систему. Обычно безвредный материал, такой как пыльца травы, частицы пищи, плесень или перхоть домашних животных, ошибочно принимается за серьезную угрозу и подвергается нападению.

Другое нарушение регуляции иммунной системы включает аутоиммунные заболевания, такие как волчанка и ревматоидный артрит.

«Наконец, некоторые менее распространенные заболевания, связанные с недостаточностью иммунной системы, — это недостаточность антител и клеточно-опосредованные состояния, которые могут проявляться врожденно», — сказал Лау Live Science.

По данным NIH, нарушения иммунной системы могут приводить к аутоиммунным заболеваниям, воспалительным заболеваниям и раку.

По данным Медицинского центра Университета Рочестера, иммунодефицит возникает, когда иммунная система не так сильна, как обычно, что приводит к повторяющимся и опасным для жизни инфекциям.У людей иммунодефицит может быть результатом генетического заболевания, такого как тяжелый комбинированный иммунодефицит, приобретенных состояний, таких как ВИЧ / СПИД, или в результате использования иммунодепрессантов.

По данным Медицинского центра Университета Рочестера, на противоположном конце спектра аутоиммунитет возникает в результате гиперактивной иммунной системы, атакующей нормальные ткани, как если бы они были инородными телами. К распространенным аутоиммунным заболеваниям относятся тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа и системная красная волчанка.Еще одно заболевание, которое считается аутоиммунным заболеванием, — это миастения (произносится как my-us-THEE-nee-uh GRAY-vis).

Диагностика и лечение заболеваний иммунной системы

Несмотря на то, что симптомы иммунных заболеваний различаются, жар и усталость являются общими признаками того, что иммунная система не функционирует должным образом, отметили в клинике Майо.

В большинстве случаев иммунодефицит диагностируется с помощью анализов крови, которые измеряют уровень иммунных элементов или их функциональную активность, сказал Лау.

Аллергические состояния можно оценить с помощью анализов крови или кожных тестов, чтобы определить, какие аллергены вызывают симптомы.

При гиперактивных или аутоиммунных состояниях могут быть очень полезны лекарства, снижающие иммунный ответ, такие как кортикостероиды или другие иммуносупрессивные средства.

«При некоторых состояниях иммунодефицита лечение может заключаться в замене недостающих или дефицитных элементов», — сказал Лау. «Это могут быть вливания антител для борьбы с инфекциями.«

Лечение также может включать моноклональные антитела, — сказал Лау. Моноклональные антитела — это тип белка, производимого в лаборатории, который может связываться с веществами в организме. Их можно использовать для регулирования частей иммунного ответа, вызывающих воспаление. Сказал Лау. По данным Национального института рака, моноклональные антитела используются для лечения рака. Они могут переносить лекарства, токсины или радиоактивные вещества непосредственно в раковые клетки.

Вехи в истории иммунологии

1718 : леди Мэри Уортли Монтегю, жена британского посла в Константинополе, наблюдала положительное влияние вариоляции — преднамеренного заражения оспой — на коренное население и применяла эту технику на своих собственных детях.

1796 : Эдвард Дженнер был первым, кто продемонстрировал вакцину против оспы.

1840 : Якоб Хенле выдвинул первое современное предложение микробной теории болезней.

1857-1870 : Роль микробов в ферментации была подтверждена Луи Пастером.

1880-1881 : Была разработана теория о том, что бактериальная вирулентность может быть использована в качестве вакцин. Пастер претворил эту теорию в жизнь, экспериментируя с вакцинами против куриной холеры и сибирской язвы.5 мая 1881 года Пастер вакцинировал 24 овцы, одну козу и шесть коров пятью каплями живой аттенуированной палочки сибирской язвы.

1885 : Джозефу Мейстеру, 9 лет, Пастер ввел ослабленную вакцину против бешенства после укуса бешеной собаки. Он первый известный человек, переживший бешенство.

1886 : Американский микробиолог Теобольд Смит продемонстрировал, что убитые нагреванием культуры палочки куриной холеры эффективны для защиты от холеры.

1903 : Морис Артюс описал локализованную аллергическую реакцию, которая теперь известна как реакция Артуса.

1949 : Джон Эндерс, Томас Веллер и Фредерик Роббинс экспериментировали с ростом вируса полиомиелита в культуре ткани, нейтрализацией иммунной сывороткой и демонстрацией ослабления нейровирулентности при повторном пассаже.

1951 : Разработана вакцина против желтой лихорадки.

1983 : ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) был открыт французским вирусологом Люком Монтанье.

1986 : Вакцина против гепатита B была произведена с помощью генной инженерии.

2005 : Ян Фрейзер разработал вакцину против вируса папилломы человека.

Дополнительные ресурсы:

Эта статья предназначена только для информационных целей и не предназначена для предоставления медицинских консультаций. Эта статья была обновлена ​​17 октября 2018 г. редактором Live Science Health Сарой Миллер.

11.1A: Клетки и органы иммунной системы

Иммунная система включает первичные лимфоидные органы, вторичные лимфатические ткани и различные клетки врожденной и адаптивной иммунной систем.

Цели обучения

• Распознавать клетки и органы иммунной системы и их функции

Ключевые моменты

• Ключевыми первичными лимфоидными органами иммунной системы являются тимус и костный мозг, а также вторичные лимфатические ткани, такие как селезенка, миндалины, лимфатические сосуды, лимфатические узлы, аденоиды, кожа и печень.
• Лейкоциты (белые кровяные тельца) действуют как независимые одноклеточные организмы и являются вторым звеном врожденной иммунной системы.
• Врожденные лейкоциты включают фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки), тучные клетки, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры. Эти клетки идентифицируют и устраняют патогены, а также являются важными медиаторами активации адаптивной иммунной системы.
• Клетки адаптивной иммунной системы представляют собой особые типы лейкоцитов, называемые лимфоцитами. В-клетки и Т-клетки являются основными типами лимфоцитов и происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.
• Лимфатическая система — это часть системы кровообращения, состоящая из сети каналов, называемых лимфатическими сосудами. Лимфатическая система выполняет несколько функций, таких как транспортировка лейкоцитов к лимфатическим узлам и от них к костям.

Ключевые термины

• лимфоцитов : лимфоцит — это тип лейкоцитов в иммунной системе позвоночных. Три основных типа лимфоцитов — это Т-клетки, В-клетки и естественные киллеры (NK).Т-клетки (клетки тимуса) и В-клетки (клетки, происходящие из сумки) являются основными клеточными компонентами адаптивного иммунного ответа.
• Лейкоциты : клетки иммунной системы, участвующие в защите организма как от инфекционных заболеваний, так и от инородных материалов. Существует пять различных и разнообразных типов лейкоцитов.

Органы иммунной системы

Ключевые первичные лимфоидные органы иммунной системы включают тимус и костный мозг, а также вторичные лимфатические ткани, включая селезенку, миндалины, лимфатические сосуды, лимфатические узлы, аденоиды, кожу и печень.

Тимус «обучает» Т-клетки и обеспечивает индуктивную среду для развития Т-клеток из гемопоэтических клеток-предшественников. Тимус является самым крупным и наиболее активным в неонатальный и предподростковый периоды развития. К раннему подростковому возрасту вилочковая железа начинает атрофироваться, и строма тимуса замещается жировой тканью. Тем не менее остаточный Т-лимфопоэз продолжается на протяжении всей взрослой жизни.

Костный мозг — это гибкая ткань внутри костей.У людей красные кровяные тельца образуются в головках длинных костей. Красный костный мозг является ключевым элементом лимфатической системы, являясь одним из основных лимфоидных органов, которые производят лимфоциты из незрелых гематопоэтических клеток-предшественников. Костный мозг и тимус представляют собой первичные лимфоидные ткани, участвующие в производстве и раннем отборе лимфоцитов.

Лимфатическая система — это часть системы кровообращения, состоящая из сети каналов, называемых лимфатическими сосудами, по которым в одном направлении к сердцу проходит прозрачная жидкость, называемая лимфой.Лимфатическая система выполняет множество взаимосвязанных функций, включая транспортировку лейкоцитов к лимфатическим узлам и из них в кости, а также транспортировку антигенпредставляющих клеток (таких как дендритные клетки) к лимфатическим узлам, где стимулируется иммунный ответ. Лимфоидная ткань находится во многих органах, особенно в лимфатических узлах.

Рисунок: Лимфатические узлы и лимфатические сосуды у человека : Лимфатическая система — это часть системы кровообращения, состоящая из сети каналов, называемых лимфатическими сосудами, по которым проходит прозрачная жидкость, называемая лимфой.

Селезенка похожа по структуре на большой лимфатический узел и действует, прежде всего, как фильтр крови. Он синтезирует антитела в своей белой пульпе и удаляет покрытые антителами бактерии вместе с покрытыми антителами кровяными клетками посредством циркуляции крови и лимфатических узлов.

Небные миндалины и носоглоточные миндалины представляют собой лимфоэпителиальные ткани, расположенные рядом с ротоглоткой и носоглоткой. Эти иммунокомпетентные ткани являются первой линией защиты иммунной системы от проглатываемых или вдыхаемых чужеродных патогенов.Основные иммунологические функции миндалин еще не изучены.

Лимфатические узлы широко распределены по всему телу, включая подмышку и живот, и связаны лимфатическими сосудами. Лимфатические узлы — это гарнизоны B, T и других иммунных клеток. Лимфатические узлы действуют как фильтры или ловушки для инородных частиц и важны для правильного функционирования иммунной системы. Они плотно упакованы лейкоцитами, называемыми лимфоцитами и макрофагами.

Кожа — одна из наиболее важных частей тела, поскольку она взаимодействует с окружающей средой и является первой линией защиты от внешних факторов, действуя как анатомический барьер от патогенов и повреждений между внутренней и внешней средой при защите организма.Клетки Лангерганса кожи являются частью адаптивной иммунной системы.

Печень выполняет широкий спектр функций, включая иммунологические эффекты — ретикулоэндотелиальная система печени содержит множество иммунологически активных клеток, действующих как «сито» для антигенов, переносимых к ней через портальную систему.

Клетки иммунной системы

Лейкоциты (белые кровяные тельца) — это клетки иммунной системы, участвующие в защите организма от инфекционных заболеваний и инородных материалов.Существует пять различных типов лейкоцитов, все они продуцируются и происходят из мультипотентных клеток костного мозга, известных как гемопоэтические стволовые клетки. Врожденные лейкоциты включают фагоциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры. Эти клетки идентифицируют и устраняют патогены и являются важными медиаторами активации адаптивной иммунной системы.

Нейтрофилы и макрофаги — это фагоциты, которые путешествуют по телу в поисках вторгающихся патогенов. Нейтрофилы обычно находятся в кровотоке и являются наиболее распространенным типом фагоцитов.Во время острой фазы воспаления нейтрофилы мигрируют к месту воспаления и обычно являются первыми клетками, попадающими на место инфекции. Макрофаги находятся в тканях и производят широкий спектр химических веществ. Они также действуют как мусорщики, очищая организм от изношенных клеток и другого мусора, и как антигенпрезентирующие клетки, активирующие адаптивную иммунную систему. Дендритные клетки — это фагоциты в тканях, которые контактируют с внешней средой и расположены в основном в коже, носу, легких, желудке и кишечнике.Эти клетки служат связующим звеном между тканями организма и врожденной и адаптивной иммунной системами, поскольку они представляют антиген Т-клеткам, одному из ключевых типов клеток адаптивной иммунной системы.

Рисунок: Фагоцит в действии : Нейтрофилы, поглощающие бактерии сибирской язвы. Снято на растровом электронном микроскопе Leo 1550. Шкала 5 мкм.

Тучные клетки находятся в соединительных тканях и слизистых оболочках и регулируют воспалительный ответ. Чаще всего они связаны с аллергией и анафилаксией.

Базофилы и эозинофилы относятся к нейтрофилам. Они выделяют химические медиаторы, которые участвуют в защите от паразитов и играют роль в аллергических реакциях, таких как астма.

Естественные клетки-киллеры — это лейкоциты, которые атакуют и разрушают опухолевые клетки или клетки, инфицированные вирусами.

Клетки адаптивной иммунной системы представляют собой особые типы лейкоцитов, называемые лимфоцитами. В-клетки и Т-клетки являются основными типами лимфоцитов и происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.

Рисунок: Клетки крови : Эритроциты, несколько белых кровяных телец, включая лимфоциты, моноцит, нейтрофил и множество небольших дискообразных тромбоцитов.

Т-клетки распознают «чужую» мишень, такую ​​как патоген, только после того, как антигены были обработаны и представлены в комбинации с «собственным» рецептором, называемым молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC). Существует два основных подтипа Т-клеток: Т-киллерные Т-клетки, которые убивают клетки, инфицированные вирусами (и другими патогенами) или иным образом поврежденные или дисфункциональные, и вспомогательные Т-клетки, которые регулируют как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы и помогают определить, какие иммунные реакции организм вызывает на определенный патоген.Эти клетки не обладают цитотоксической активностью и не убивают инфицированные клетки и не уничтожают патогены напрямую. Третий, второстепенный подтип — это γ-Т-клетки, которые распознают интактные антигены, не связанные с рецепторами MHC.

Напротив, В-клеточный антиген-специфический рецептор представляет собой молекулу антитела на поверхности В-клетки, которая распознает целые патогены без какой-либо необходимости в процессинге антигена. Каждая линия B-клеток экспрессирует разные антитела, поэтому полный набор рецепторов B-клеточных антигенов представляет все антитела, которые может вырабатывать организм.

Обзор иммунитета | Безграничная микробиология

Клетки и органы иммунной системы

Иммунная система включает первичные лимфоидные органы, вторичные лимфатические ткани и различные клетки врожденной и адаптивной иммунной систем.

Цели обучения

Распознавать клетки и органы иммунной системы и их функции

Основные выводы

Ключевые моменты

• Ключевыми первичными лимфоидными органами иммунной системы являются тимус и костный мозг, а также вторичные лимфатические ткани, такие как селезенка, миндалины, лимфатические сосуды, лимфатические узлы, аденоиды, кожа и печень.
• Лейкоциты (белые кровяные тельца) действуют как независимые одноклеточные организмы и являются вторым звеном врожденной иммунной системы.
• Врожденные лейкоциты включают фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки), тучные клетки, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры. Эти клетки идентифицируют и устраняют патогены, а также являются важными медиаторами активации адаптивной иммунной системы.
• Клетки адаптивной иммунной системы представляют собой особые типы лейкоцитов, называемые лимфоцитами.В-клетки и Т-клетки являются основными типами лимфоцитов и происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.
• Лимфатическая система — это часть системы кровообращения, состоящая из сети каналов, называемых лимфатическими сосудами. Лимфатическая система выполняет несколько функций, таких как транспортировка лейкоцитов к лимфатическим узлам и от них к костям.

Ключевые термины

• лимфоцитов : лимфоцит — это тип лейкоцитов в иммунной системе позвоночных.Три основных типа лимфоцитов — это Т-клетки, В-клетки и естественные киллеры (NK). Т-клетки (клетки тимуса) и В-клетки (клетки, происходящие из сумки) являются основными клеточными компонентами адаптивного иммунного ответа.
• Лейкоциты : клетки иммунной системы, участвующие в защите организма как от инфекционных заболеваний, так и от инородных материалов. Существует пять различных и разнообразных типов лейкоцитов.

Органы иммунной системы

Ключевые первичные лимфоидные органы иммунной системы включают тимус и костный мозг, а также вторичные лимфатические ткани, включая селезенку, миндалины, лимфатические сосуды, лимфатические узлы, аденоиды, кожу и печень.

Тимус «обучает» Т-клетки и обеспечивает индуктивную среду для развития Т-клеток из гемопоэтических клеток-предшественников. Тимус является самым крупным и наиболее активным в неонатальный и предподростковый периоды развития. К раннему подростковому возрасту вилочковая железа начинает атрофироваться, и строма тимуса замещается жировой тканью. Тем не менее остаточный Т-лимфопоэз продолжается на протяжении всей взрослой жизни.

Костный мозг — это гибкая ткань внутри костей.У людей красные кровяные тельца образуются в головках длинных костей. Красный костный мозг является ключевым элементом лимфатической системы, являясь одним из основных лимфоидных органов, которые производят лимфоциты из незрелых гематопоэтических клеток-предшественников. Костный мозг и тимус представляют собой первичные лимфоидные ткани, участвующие в производстве и раннем отборе лимфоцитов.

Лимфатическая система — это часть системы кровообращения, состоящая из сети каналов, называемых лимфатическими сосудами, по которым в одном направлении к сердцу проходит прозрачная жидкость, называемая лимфой.Лимфатическая система выполняет множество взаимосвязанных функций, включая транспортировку лейкоцитов к лимфатическим узлам и из них в кости, а также транспортировку антигенпредставляющих клеток (таких как дендритные клетки) к лимфатическим узлам, где стимулируется иммунный ответ. Лимфоидная ткань находится во многих органах, особенно в лимфатических узлах.

Лимфатические узлы и лимфатические сосуды у человека : Лимфатическая система — это часть системы кровообращения, состоящая из сети каналов, называемых лимфатическими сосудами, по которым проходит прозрачная жидкость, называемая лимфой.

Селезенка похожа по структуре на большой лимфатический узел и действует, прежде всего, как фильтр крови. Он синтезирует антитела в своей белой пульпе и удаляет покрытые антителами бактерии вместе с покрытыми антителами кровяными клетками посредством циркуляции крови и лимфатических узлов.

Небные миндалины и носоглоточные миндалины представляют собой лимфоэпителиальные ткани, расположенные рядом с ротоглоткой и носоглоткой. Эти иммунокомпетентные ткани являются первой линией защиты иммунной системы от проглатываемых или вдыхаемых чужеродных патогенов.Основные иммунологические функции миндалин еще не изучены.

Лимфатические узлы широко распределены по всему телу, включая подмышку и живот, и связаны лимфатическими сосудами. Лимфатические узлы — это гарнизоны B, T и других иммунных клеток. Лимфатические узлы действуют как фильтры или ловушки для инородных частиц и важны для правильного функционирования иммунной системы. Они плотно упакованы лейкоцитами, называемыми лимфоцитами и макрофагами.

Кожа — одна из наиболее важных частей тела, поскольку она взаимодействует с окружающей средой и является первой линией защиты от внешних факторов, действуя как анатомический барьер от патогенов и повреждений между внутренней и внешней средой при защите организма.Клетки Лангерганса кожи являются частью адаптивной иммунной системы.

Печень выполняет широкий спектр функций, включая иммунологические эффекты — ретикулоэндотелиальная система печени содержит множество иммунологически активных клеток, действующих как «сито» для антигенов, переносимых к ней через портальную систему.

Клетки иммунной системы

Лейкоциты (белые кровяные тельца) — это клетки иммунной системы, участвующие в защите организма от инфекционных заболеваний и инородных материалов. Существует пять различных типов лейкоцитов, все они продуцируются и происходят из мультипотентных клеток костного мозга, известных как гемопоэтические стволовые клетки.Врожденные лейкоциты включают фагоциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры. Эти клетки идентифицируют и устраняют патогены и являются важными медиаторами активации адаптивной иммунной системы.

Нейтрофилы и макрофаги — это фагоциты, которые путешествуют по телу в поисках вторгающихся патогенов. Нейтрофилы обычно находятся в кровотоке и являются наиболее распространенным типом фагоцитов. Во время острой фазы воспаления нейтрофилы мигрируют к месту воспаления и обычно являются первыми клетками, попадающими на место инфекции.Макрофаги находятся в тканях и производят широкий спектр химических веществ. Они также действуют как мусорщики, очищая организм от изношенных клеток и другого мусора, и как антигенпрезентирующие клетки, активирующие адаптивную иммунную систему. Дендритные клетки — это фагоциты в тканях, которые контактируют с внешней средой и расположены в основном в коже, носу, легких, желудке и кишечнике. Эти клетки служат связующим звеном между тканями организма и врожденной и адаптивной иммунной системами, поскольку они представляют антиген Т-клеткам, одному из ключевых типов клеток адаптивной иммунной системы.

Фагоцит в действии : Нейтрофилы, поглощающие бактерии сибирской язвы. Снято на растровом электронном микроскопе Leo 1550. Шкала 5 мкм.

Тучные клетки находятся в соединительных тканях и слизистых оболочках и регулируют воспалительный ответ. Чаще всего они связаны с аллергией и анафилаксией.

Базофилы и эозинофилы относятся к нейтрофилам. Они выделяют химические медиаторы, которые участвуют в защите от паразитов и играют роль в аллергических реакциях, таких как астма.

Естественные клетки-киллеры — это лейкоциты, которые атакуют и разрушают опухолевые клетки или клетки, инфицированные вирусами.

Клетки адаптивной иммунной системы представляют собой особые типы лейкоцитов, называемые лимфоцитами. В-клетки и Т-клетки являются основными типами лимфоцитов и происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.

Клетки крови : Красные кровяные тельца, несколько белых кровяных телец, включая лимфоциты, моноцит, нейтрофил и множество небольших дискообразных тромбоцитов.

Т-клетки распознают «чужую» мишень, такую ​​как патоген, только после того, как антигены были обработаны и представлены в комбинации с «собственным» рецептором, называемым молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC). Существует два основных подтипа Т-клеток: Т-киллерные Т-клетки, которые убивают клетки, инфицированные вирусами (и другими патогенами) или иным образом поврежденные или дисфункциональные, и вспомогательные Т-клетки, которые регулируют как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы и помогают определить, какие иммунные реакции организм вызывает на определенный патоген.Эти клетки не обладают цитотоксической активностью и не убивают инфицированные клетки и не уничтожают патогены напрямую. Третий, второстепенный подтип — это γ-Т-клетки, которые распознают интактные антигены, не связанные с рецепторами MHC.

Напротив, В-клеточный антиген-специфический рецептор представляет собой молекулу антитела на поверхности В-клетки, которая распознает целые патогены без какой-либо необходимости в процессинге антигена. Каждая линия B-клеток экспрессирует разные антитела, поэтому полный набор рецепторов B-клеточных антигенов представляет все антитела, которые может вырабатывать организм.

Обзор реакций человека и микробов

Взаимодействие человека с микробами может быть комменсальным или мутуалистическим, как со многими типами кишечной флоры, или вредным, как с патогенными бактериями.

Цели обучения

Обозначьте отношения между людьми и микробами: непатогенные и патогенные

Основные выводы

Ключевые моменты

• Хотя люди могут выжить без кишечной флоры, микроорганизмы выполняют множество полезных функций: ферментируют неиспользованные энергетические субстраты, тренируют иммунную систему, предотвращают рост вредных бактерий, регулируют развитие кишечника и вырабатывают витамины и гормоны для хозяина. .
• Организмы, которые, как ожидается, будут обнаружены в микробиоме человека, обычно можно разделить на бактерии (большинство), археи, дрожжи и одноклеточные эукариоты, а также различные паразиты гельминтов и вирусы.
• Флора кожи обычно бывает комменсальной или мутуалистической. Преимущества бактерий включают предотвращение колонизации поверхности кожи временными патогенными организмами. Резидентные микробы могут вызывать кожные заболевания и создавать опасные для жизни заболевания, особенно у людей с ослабленным иммунитетом.
• Среди почти бесконечного разнообразия микроорганизмов относительно немногие вызывают заболевания у здоровых людей. Инфекционное заболевание возникает в результате взаимодействия этих нескольких патогенов и защиты хозяев, которых они заражают.
• Первичные патогены вызывают заболевание в результате своей активности в здоровом хозяине, а их внутренняя вирулентность обусловлена ​​их потребностью в воспроизводстве и распространении. Организмы, вызывающие инфекционное заболевание у хозяина с пониженной резистентностью, классифицируются как условно-патогенные.
• Успех любого патогена зависит от его способности ускользать от иммунных ответов хозяина. Поэтому патогены разработали несколько методов, которые позволяют им успешно инфицировать хозяина, уклоняясь от иммунной системы.

Ключевые термины

• Микробиом человека : совокупность микроорганизмов, которые обитают на поверхности и в глубоких слоях кожи, в слюне и слизистой оболочке полости рта, в конъюнктиве и в желудочно-кишечном тракте. К ним относятся бактерии, грибы и археи.Некоторые из этих организмов выполняют задачи, полезные для человека-хозяина. Однако у большинства из них нет известных полезных или вредных эффектов.
• Первичный патоген : Эти патогены вызывают заболевание в результате своего присутствия или активности в нормальном здоровом хозяине. Их внутренняя вирулентность (тяжесть вызываемого ими заболевания) обусловлена ​​их потребностью в воспроизводстве и распространении.
• Оппортунистический патоген : Организмы, вызывающие инфекционное заболевание у хозяина с пониженной резистентностью, классифицируются как условно-патогенные микроорганизмы.Оппортунистическое заболевание может быть вызвано микробами, которые обычно контактируют с хозяином, такими как патогенные бактерии или грибки в желудочно-кишечном тракте или верхних дыхательных путях. Они также могут возникать в результате (в остальном безобидных) микробов, приобретенных от других хозяев или из окружающей среды в результате травматического проникновения. При оппортунистическом заболевании необходимо нарушение защитных сил организма.

Проект человеческого микробиома

Проект «Микробиом человека» (HMP) — это инициатива Национального института здравоохранения США, направленная на выявление и характеристику микроорганизмов, которые встречаются как у здоровых, так и у больных людей.

Бактерии, обычно встречающиеся в организме человека и на нем : это изображение человеческого тела и бактерий, преобладающих в нем.

Общее количество микробных клеток, обнаруженных в организме человека, может в десять раз превышать общее количество клеток, составляющих человеческое тело. Общее количество генов, связанных с микробиомом человека, может превышать общее количество генов человека в 100 раз.

Организмы, которые, как ожидается, будут обнаружены в микробиоме человека, обычно можно разделить на бактерии (большинство), археи, дрожжи и одноклеточные эукариоты, а также различные паразиты гельминтов и вирусы, например те, которые инфицируют организмы клеточного микробиома.

Проект HMP обнаружил несколько «сюрпризов», в том числе:

• Гены, кодирующие бактериальные белки, по оценкам, в 360 раз более распространены, чем гены человека.
• Микробная метаболическая активность, например переваривание жиров, не всегда обеспечивается одним и тем же видом бактерий.
• Компоненты микробиома человека меняются со временем под влиянием болезненного состояния пациента и приема лекарств.

Примеры непатогенных взаимодействий

Флора кишечника состоит из микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте животных, и является крупнейшим резервуаром флоры человека.Человеческое тело, состоящее примерно из 10 триллионов клеток, переносит в кишечнике примерно в десять раз больше микроорганизмов. Метаболические процессы, выполняемые этими бактериями, напоминают метаболические процессы в каком-либо органе, что позволяет некоторым сравнивать кишечные бактерии с «забытым» органом.

Бактерии составляют большую часть флоры толстой кишки и до 60% сухой массы фекалий. В кишечнике обитает от 300 до 1000 различных видов. Вероятно, что 99% бактерий происходят от 30-40 видов. Грибы и простейшие также составляют часть кишечной флоры, но об их деятельности мало что известно.

Отношения между кишечной флорой и людьми считаются не просто комменсальными, а скорее взаимными. Хотя люди могут выжить без кишечной флоры, микроорганизмы выполняют множество полезных функций, таких как ферментация неиспользованных энергетических субстратов, тренировка иммунной системы, предотвращение роста вредных патогенных бактерий, регулирование развития кишечника, выработка витаминов для хозяина, и производство гормонов, которые заставляют хозяина накапливать жиры. В определенных условиях некоторые виды могут вызывать заболевание, вызывая инфекцию или увеличивая риск рака у хозяина.

Микробиота кожи состоит в основном из бактерий, которых на коже человека насчитывается около 1000 видов, относящихся к 19 типам. Общее количество бактерий на среднестатистическом человеке оценивается в 10 ¹² .

Флора кожи обычно непатогенная и является либо комменсальной, либо мутуалистической. Преимущества бактерий включают предотвращение колонизации преходящих патогенных организмов на поверхности кожи либо за счет конкуренции за питательные вещества, выделения против них химических веществ, либо за счет стимуляции иммунной системы кожи.Резидентные микробы могут вызывать кожные заболевания и попадать в систему крови, вызывая опасные для жизни заболевания, особенно у людей с ослабленным иммунитетом.

Патогенные взаимодействия

Среди почти бесконечного разнообразия микроорганизмов относительно немногие вызывают заболевания у здоровых людей. Инфекционное заболевание возникает в результате взаимодействия этих нескольких патогенов и защиты хозяев, которых они заражают. Инфекционные заболевания включают клинически очевидное заболевание, возникающее в результате инфекции, а также наличие и рост патогенных биологических агентов в отдельном организме-хозяине.Инфекционные патогены включают некоторые вирусы, бактерии, грибы, простейшие, многоклеточные паразиты и аберрантные белки, известные как прионы. Первичные патогены вызывают заболевание в результате своего присутствия или активности в нормальном здоровом хозяине. Их внутренняя вирулентность обусловлена ​​их потребностью в воспроизводстве и распространении.

Малярийный плазмодий : Малярия передается людям и животным через комаров. Малярийные спорозоиты развиваются внутри ооцист и в большом количестве выделяются в гемоцель комаров Anopheles stephensi.На этой электронной микрофотографии, окрашенной в ложный цвет, виден спорозоит, мигрирующий через цитоплазму эпителия средней кишки.

Организмы, вызывающие инфекционное заболевание у хозяина с пониженной резистентностью, классифицируются как условно-патогенные микроорганизмы. Оппортунистическое заболевание может быть вызвано микробами, которые обычно контактируют с хозяином, такими как патогенные бактерии или грибы в желудочно-кишечном тракте. Они также могут быть результатом (в остальном безобидных) микробов, приобретенных от других хозяев или из окружающей среды в результате травматического проникновения (как при инфекциях хирургических ран).Условно-патогенное заболевание требует нарушения защитных сил хозяина, которое может возникать в результате генетических дефектов, воздействия противомикробных препаратов или иммунодепрессантов, воздействия ионизирующего излучения или в результате инфекционного заболевания с иммунодепрессивной активностью.

Успех любого патогена зависит от его способности ускользать от иммунных ответов хозяина. Поэтому патогены разработали несколько методов, которые позволяют им успешно инфицировать хозяина, уклоняясь от иммунной системы.Бактерии часто преодолевают физические препятствия, выделяя ферменты, которые переваривают барьер. Стратегия уклонения, используемая некоторыми патогенами для избежания врожденной иммунной системы, заключается в том, чтобы спрятаться в клетках своего хозяина. Механизмы уклонения от адаптивной иммунной системы более сложны. Самый простой подход — это антигенная вариация: быстрые изменения несущественных эпитопов на поверхности патогена, при этом основные эпитопы остаются скрытыми.

Обзор иммунной системы

Иммунная система — это система биологических структур и процессов в организме, которая защищает от болезней.

Цели обучения

Различия между врожденным и адаптивным иммунитетом

Основные выводы

Ключевые моменты

• Патогены могут быстро развиваться и адаптироваться, чтобы избежать обнаружения и нейтрализации иммунной системой. В результате также развились множественные защитные механизмы для распознавания и нейтрализации патогенов. Иммунная система защищает от инфекции с помощью многоуровневой защиты с возрастающей специфичностью.
• Физические барьеры предотвращают проникновение патогенов в организм.Если эти барьеры нарушены, врожденная иммунная система дает немедленный неспецифический ответ. Если патогены успешно уклоняются от врожденной реакции, позвоночные животные обладают вторым уровнем защиты — адаптивной иммунной системой.
• Иммунитет — это биологический термин, который описывает состояние достаточной биологической защиты, чтобы избежать инфекции, болезни или другого нежелательного биологического вторжения.
• Врожденный или неспецифический иммунитет — это естественное сопротивление, с которым рождается человек.Он обеспечивает сопротивление с помощью нескольких физических, химических и клеточных подходов.
• Адаптивный иммунитет часто подразделяют на два основных типа в зависимости от того, как иммунитет был введен. Естественно приобретенный иммунитет возникает в результате непреднамеренного контакта с возбудителем болезни, тогда как искусственно приобретенный иммунитет развивается в результате преднамеренных действий, таких как вакцинация.
• Иммунология — это отрасль биомедицинской науки, которая охватывает изучение всех аспектов иммунной системы всех организмов.Он имеет дело с физиологическим функционированием иммунной системы как в состоянии здоровья, так и в состоянии болезни.

Ключевые термины

• Адаптивный (приобретенный) иммунитет : Создание иммунологической памяти после первоначального ответа на конкретный патоген, ведущее к усиленному ответу на последующие встречи с тем же патогеном. Этот процесс приобретенного иммунитета лежит в основе вакцинации.
• Врожденный иммунитет : естественное сопротивление, с которым рождается человек.Он обеспечивает сопротивление с помощью нескольких физических, химических и клеточных подходов.
• Собственные молекулы : Компоненты организма, которые иммунная система может отличить от чужеродных веществ.

Иммунная система — это система биологических структур и процессов в организме, которая защищает от болезней. Для правильного функционирования иммунная система должна обнаруживать широкий спектр агентов, от вирусов до паразитических червей, и отличать их от собственной здоровой ткани организма.

Патогены могут быстро развиваться и адаптироваться, чтобы избежать обнаружения и нейтрализации иммунной системой. В результате также развились множественные защитные механизмы для распознавания и нейтрализации патогенов. Даже простые одноклеточные организмы, такие как бактерии, обладают рудиментарной иммунной системой в виде ферментов, защищающих от бактериофаговых инфекций. Другие основные иммунные механизмы, включая фагоцитоз, антимикробные пептиды, называемые дефенсинами, и систему комплемента, которая развивалась у древних эукариот и остается у современных потомков, таких как растения и насекомые.У челюстных позвоночных есть еще более сложные защитные механизмы, в том числе способность адаптироваться со временем для более эффективного распознавания конкретных патогенов. Адаптивный (приобретенный) иммунитет создает иммунологическую память после первоначального ответа на конкретный патоген, что приводит к усиленному ответу на последующие встречи с тем же патогеном. Этот процесс приобретенного иммунитета лежит в основе вакцинации.

Врожденный и адаптивный иммунитет

Иммунная система защищает организмы от инфекции с помощью многоуровневой защиты с возрастающей специфичностью.Физические барьеры предотвращают попадание в организм патогенов, таких как бактерии и вирусы. Если патоген преодолевает эти барьеры, врожденная иммунная система дает немедленный, но неспецифический ответ. Врожденная иммунная система есть у всех растений и животных. Если патогены успешно уклоняются от врожденной реакции, позвоночные животные обладают вторым уровнем защиты — адаптивной иммунной системой, которая активируется врожденной реакцией. Иммунная система адаптирует свой ответ во время инфекции, чтобы улучшить распознавание патогена.Этот улучшенный ответ затем сохраняется после того, как патоген был устранен, в форме иммунологической памяти и позволяет адаптивной иммунной системе наращивать более быстрые и более сильные атаки при обнаружении этого патогена. Как врожденный, так и адаптивный иммунитет зависят от способности иммунной системы различать собственные и чужие молекулы, где собственные молекулы — это те компоненты тела организма, которые иммунная система может отличить от чужеродных веществ.

Временной ход иммунного ответа : Иммунные реагенты, такие как антитела и эффекторные Т-клетки, работают для устранения инфекции, и их уровни и активность быстро повышаются после встречи с инфекционным агентом, независимо от того, является ли этот агент патогеном или вакцина.В течение нескольких недель эти реагенты остаются в сыворотке и лимфатических тканях и обеспечивают защитный иммунитет против повторного заражения тем же агентом. Во время раннего повторного заражения проявляется немного внешних симптомов болезни, но уровни иммунных реагентов повышаются и обнаруживаются в крови и / или лимфе. После излечения инфекции уровень антител и активность эффекторных Т-клеток постепенно снижается. Поскольку иммунологическая память сформировалась, повторное инфицирование в более позднее время приводит к быстрому увеличению продукции антител и активности эффекторных Т-клеток.Эти более поздние инфекции могут быть легкими или даже незаметными.

Иммунитет — это биологический термин, описывающий состояние достаточной биологической защиты, позволяющей избежать инфекции, болезни или другого нежелательного биологического вторжения. Иммунитет включает в себя как специфические, так и неспецифические компоненты.

Иммунитет : Естественный иммунитет возникает при контакте с возбудителем болезни, когда контакт не был преднамеренным, а искусственный иммунитет развивается только в результате преднамеренных воздействий.И естественный, и искусственный иммунитет можно подразделить дальше, в зависимости от продолжительности действия защиты. Пассивный иммунитет недолговечен и обычно длится всего несколько месяцев, тогда как защита с помощью активного иммунитета длится намного дольше, а иногда и пожизненно.

ВНУТРЕННИЙ ИММУНИТЕТ

Врожденный или неспецифический иммунитет — это естественное сопротивление, с которым рождается человек. Он обеспечивает сопротивление с помощью нескольких физических, химических и клеточных подходов. Сначала микробы сталкиваются с эпителиальными слоями (физическими барьерами, выстилающими нашу кожу и слизистые оболочки).Последующие общие защиты включают секретируемые химические сигналы (цитокины), антимикробные вещества, лихорадку и фагоцитарную активность, связанную с воспалительной реакцией. Фагоциты экспрессируют рецепторы клеточной поверхности, которые могут связываться и реагировать на общие молекулярные паттерны, выраженные на поверхности вторгающихся микробов. Благодаря этим подходам врожденный иммунитет может предотвратить колонизацию, проникновение и распространение микробов.

Иммунный ответ животного на инородное тело : Макрофаги начинают сливаться с раковыми клетками и вводить в них свои токсины.Клетка начинает округляться и теряет шипы. По мере того как клетка макрофага становится гладкой. Раковая клетка выглядит бугристой на последней стадии перед смертью. Эти комки на самом деле представляют собой макрофаги, слитые внутри раковой клетки. Затем раковая клетка теряет свою морфологию, сжимается и умирает. Увеличение фото: 3: x8,000 Тип: Ч / б печать

АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Адаптивный иммунитет часто подразделяют на два основных типа в зависимости от того, как иммунитет был введен. Естественно приобретенный иммунитет возникает при контакте с возбудителем болезни, когда контакт не был преднамеренным, тогда как искусственно приобретенный иммунитет развивается только в результате преднамеренных действий, таких как вакцинация.Как естественный, так и искусственно приобретенный иммунитет можно дополнительно подразделить в зависимости от того, индуцируется ли иммунитет у хозяина или пассивно передается от иммунного хозяина. Пассивный иммунитет приобретается путем передачи антител или активированных Т-клеток от иммунного хозяина и длится недолго — обычно всего несколько месяцев. Активный иммунитет индуцируется в самом хозяине антигеном и длится намного дольше, иногда на всю жизнь.

Еще одно подразделение адаптивного иммунитета характеризуется вовлеченными клетками; гуморальный иммунитет — это аспект иммунитета, который опосредуется секретируемыми антителами, тогда как защита, обеспечиваемая клеточно-опосредованным иммунитетом, включает только Т-лимфоциты.Гуморальный иммунитет активен, когда организм вырабатывает собственные антитела, и пассивен, когда антитела передаются между людьми. Точно так же клеточно-опосредованный иммунитет активен, когда стимулируются собственные Т-клетки организма, и пассивен, когда Т-клетки поступают из другого организма.

иммунных клеток и иммунный ответ

Leer esta página en español

Есть много разных типов белых кровяных телец, которые играют роль в иммунном ответе.Здесь мы поговорим о двух основных типах:

• Общие респонденты: клеток, которые распознают антигены на поверхности бактерий, вирусов и других захватчиков и быстро их уничтожают. Эти клетки не распознают различные угрозы в вашем теле; они просто начинают тотальную атаку. Это называется генерализованным иммунным ответом. Некоторые из этих клеток также помогают проложить путь для более целенаправленной реакции на определенные бактерии, вирусы и другие нежелательные вещества.
• Целевые респондеры: клеток, известных как лимфоциты, которые нацелены на захватчиков, продуцируя белки, называемые антителами, которые нацелены на определенные антигены. Этот процесс представляет собой целевой или специфический иммунный ответ. У каждого антигена, попадающего в ваше тело, есть нацеленные на него антитела. Ваше тело запоминает, какое антитело уничтожит определенного злоумышленника, что в будущем вызовет более быстрый иммунный ответ.

Примеры клеток, участвующих в генерализованном иммунном ответе, включают:

• Нейтрофилов: Эти белые кровяные тельца одними из первых попадают в очаг инфекции.Они могут поглощать вторгшиеся микроорганизмы, а также выделять особые белки, называемые ферментами, которые помогают их уничтожить.
• Моноциты и макрофаги: Моноциты — это белые кровяные тельца, которые вырабатываются в костном мозге и затем перемещаются с кровотоком в различные ткани и органы. Там они становятся макрофагами, которые могут окружать и пожирать нежелательные клетки. Моноциты и макрофаги также могут переносить антигены из этих нежелательных клеток на своей поверхности, так что лимфоциты вашего тела могут их видеть и запускать специфический иммунный ответ.Из-за этой способности моноциты и макрофаги также называют антигенпрезентирующими клетками.
• Дендритные клетки: Дендритные клетки обнаруживаются в кровотоке, коже и других тканях. Это мощные антигенпредставляющие клетки, которые могут находить чужеродных захватчиков в организме, поглощать их, а затем «предлагать» антигены этих нежелательных клеток на своей поверхности. Дендритные клетки перемещаются в области, где сосредоточены лимфоциты, такие как лимфатические узлы и селезенка, и запускают их, чтобы запустить специфический иммунный ответ против этих антигенов.

Лимфоциты — это белые кровяные тельца, ответственные за более направленный иммунный ответ. Они включают:

• В-клеток: В-клеток вырабатываются в костном мозге, а затем накапливаются в лимфатических узлах и других участках лимфоидной ткани по всему телу. Они не могут сами уничтожить ненужные материалы; вместо этого они вырабатывают антитела, которые распознают определенный антиген и прикрепляются к нему. Эти антитела либо разрушают антигены, либо приказывают другим иммунным клеткам, таким как Т-клетки, сделать это.
• Т-клетки: Т-клетки также образуются в костном мозге, затем перемещаются в вилочковую железу за грудиной для созревания. Они собираются в лимфатических узлах и селезенке, где они могут распознавать определенные вирусы и другие нежелательные клетки и реагировать на них, как и антитела. Некоторые Т-клетки отвечают за управление общим иммунным ответом, а не сами нацелены на вредные вещества. Есть три типа Т-клеток:
  • Т-киллеры уничтожают ненужные материалы.Когда они сталкиваются с антигенами, прикрепленными к вредоносным захватчикам, они убивают захватчиков. Примеры включают вирусы и клетки, которые претерпевают предраковые изменения, но не совсем раковые.
  • Т-хелперы производят вещества, которые помогают В-клеткам и Т-киллерам работать лучше, хотя сами они не уничтожают вредных захватчиков.
  • Регулирующие (супрессорные) Т-клетки предотвращают чрезмерную реакцию иммунной системы и ее атаку на здоровые ткани по всему телу.
• NK или «естественные киллерные» клетки: NK-клетки содержат белки, известные как ферменты, которые могут убивать потенциально вредные материалы. Они не такие «разборчивые», как Т-лимфоциты, потому что им не требуются определенные антигены, чтобы запустить их в действие. В результате они могут обрабатывать более широкий спектр посторонних веществ.

---

Была ли эта статья полезна? Да / Нет Была ли эта статья полезна?

---

Последнее изменение 15 августа 2014 г., 6:43

Иммунный ответ: MedlinePlus Medical Encyclopedia

Иммунная система защищает организм от потенциально вредных веществ, распознавая антигены и реагируя на них.Антигены — это вещества (обычно белки) на поверхности клеток, вирусов, грибов или бактерий. Неживые вещества, такие как токсины, химические вещества, лекарства и инородные частицы (например, заноза), также могут быть антигенами. Иммунная система распознает и уничтожает или пытается уничтожить вещества, содержащие антигены.

В клетках вашего тела есть белки, которые являются антигенами. К ним относится группа антигенов, называемых антигенами HLA. Ваша иммунная система учится воспринимать эти антигены как нормальные и обычно не реагирует на них.

ВНУТРЕННИЙ ИММУНИТЕТ

Врожденный или неспецифический иммунитет — это система защиты, с которой вы родились. Он защищает вас от всех антигенов. Врожденный иммунитет включает в себя барьеры, препятствующие проникновению вредных веществ в ваш организм. Эти барьеры образуют первую линию защиты иммунного ответа. Примеры врожденного иммунитета включают:

• Рефлекс кашля
• Ферменты в слезах и кожном масле
• Слизь, которая задерживает бактерии и мелкие частицы
• Кожа
• Желудочная кислота

Врожденный иммунитет также имеет химическую форму белка, называемую врожденный гуморальный иммунитет.Примеры включают систему комплемента организма и вещества, называемые интерфероном и интерлейкином-1 (вызывающим жар).

Если антиген преодолевает эти барьеры, он подвергается атаке и уничтожается другими частями иммунной системы.

ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Приобретенный иммунитет — это иммунитет, который развивается при воздействии различных антигенов. Ваша иммунная система выстраивает защиту от этого специфического антигена.

ПАССИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Пассивный иммунитет возникает из-за антител, которые вырабатываются в организме, отличном от вашего.Младенцы обладают пассивным иммунитетом, потому что они рождаются с антителами, которые передаются через плаценту от матери. Эти антитела исчезают в возрасте от 6 до 12 месяцев.

Пассивная иммунизация также может быть вызвана инъекцией антисыворотки, которая содержит антитела, вырабатываемые другим человеком или животным. Он обеспечивает немедленную защиту от антигена, но не обеспечивает длительной защиты. Глобулин иммунной сыворотки (вводимый при заражении гепатитом) и антитоксин против столбняка являются примерами пассивной иммунизации.

КОМПОНЕНТЫ КРОВИ

Иммунная система включает определенные типы белых кровяных телец. Он также включает химические вещества и белки в крови, такие как антитела, белки комплемента и интерферон. Некоторые из них напрямую атакуют чужеродные вещества в организме, а другие работают вместе, чтобы помочь клеткам иммунной системы.

Лимфоциты — это белые кровяные тельца. Есть лимфоциты B и T.

• В-лимфоциты становятся клетками, вырабатывающими антитела.Антитела прикрепляются к определенному антигену и помогают иммунным клеткам уничтожить антиген.
• Т-лимфоциты напрямую атакуют антигены и помогают контролировать иммунный ответ. Они также выделяют химические вещества, известные как цитокины, которые контролируют весь иммунный ответ.

По мере развития лимфоцитов они обычно учатся отличать ткани вашего тела от веществ, которые обычно не встречаются в вашем организме. Как только B-клетки и T-клетки образуются, некоторые из этих клеток будут размножаться и обеспечивать «память» для вашей иммунной системы.Это позволяет вашей иммунной системе реагировать быстрее и эффективнее в следующий раз, когда вы столкнетесь с тем же антигеном. Во многих случаях это предотвратит заболевание. Например, человек, который переболел ветряной оспой или был иммунизирован против ветряной оспы, имеет иммунитет от повторной ветряной оспы.

ВОСПАЛЕНИЕ

Воспалительная реакция (воспаление) возникает, когда ткани повреждены бактериями, травмами, токсинами, теплом или по любой другой причине. Поврежденные клетки выделяют химические вещества, включая гистамин, брадикинин и простагландины.Эти химические вещества заставляют кровеносные сосуды пропускать жидкость в ткани, вызывая отек. Это помогает изолировать инородное вещество от дальнейшего контакта с тканями тела.

Эти химические вещества также привлекают лейкоциты, называемые фагоцитами, которые «поедают» микробы и мертвые или поврежденные клетки. Этот процесс называется фагоцитозом. В конечном итоге фагоциты погибают. Гной образуется из скопления мертвых тканей, мертвых бактерий, а также живых и мертвых фагоцитов.

НАРУШЕНИЯ И АЛЛЕРГИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Нарушения иммунной системы возникают, когда иммунный ответ направлен против тканей тела, является чрезмерным или отсутствует.Аллергия связана с иммунным ответом на вещество, которое большинство людей воспринимает как безвредное.